間苯三酚聯(lián)合坦索羅辛對(duì)一期輸尿管軟鏡治療輸尿管上段結(jié)石的影響

劉聯(lián)承 趙捷 江典存 馮伯承

輸尿管上段結(jié)石是臨床上常見(jiàn)的泌尿外科疾病之一，國(guó)外報(bào)道其患病率有逐年上升的趨勢(shì)[1]，10 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%[2]。原發(fā)的輸尿管上段結(jié)石極少，大多是繼發(fā)于腎結(jié)石。當(dāng)結(jié)石排至輸尿管上段時(shí)，易出現(xiàn)腎絞痛、血尿，并因位置較高導(dǎo)致結(jié)石排出困難，造成結(jié)石嵌頓，易發(fā)生一系列繼發(fā)性疾病，包括輸尿管壁水腫、腎積水、繼發(fā)感染、炎性息肉等，進(jìn)而引起患側(cè)腎功能不全[3]。過(guò)去，治療輸尿管上段結(jié)石的主要方法是體外沖擊波碎石術(shù)[4]，并在一些醫(yī)院采用開(kāi)放或腹腔鏡輸尿管切開(kāi)取石術(shù)。隨著輸尿管鏡的出現(xiàn)，輸尿管鏡鈥激光碎石取石術(shù)已成為治療輸尿管和腎結(jié)石患者最常見(jiàn)的手術(shù)之一[5]，其中輸尿管軟鏡由于柔性可彎曲、可視范圍廣及操作性好的特點(diǎn)迅速成為輸尿管上段結(jié)石的首選[6]。然而大多數(shù)的輸尿管結(jié)石均會(huì)引發(fā)腎絞痛，這種陣發(fā)性的劇烈疼痛對(duì)患者的不良影響極其嚴(yán)重[7]，指南中主張使用解痙藥物及鎮(zhèn)痛對(duì)癥處理[8]。間苯三酚作為直接作用于泌尿生殖道平滑肌的新一代解痙藥物，可以有效地緩解因輸尿管痙攣導(dǎo)致的疼痛[9]。本研究通過(guò)予圍手術(shù)期患者靜脈滴注間苯三酚注射液同時(shí)口服坦索羅辛治療輸尿管結(jié)石并/或腎絞痛，并接受一期輸尿管軟鏡手術(shù)，觀察對(duì)術(shù)中及術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月-2022 年4 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院收治的年齡為20～60 歲的行一期輸尿管軟鏡鈥激光碎石取石術(shù)的輸尿管上段結(jié)石患者119 例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)泌尿系CT 平掃檢查確診為輸尿管上段結(jié)石，且結(jié)石最大直徑在0.6～1.5 cm；（2）符合文獻(xiàn)[10]輸尿管軟鏡手術(shù)指征；（3）臨床上具有腎絞痛、鏡下血尿及腰部叩擊痛等癥狀，發(fā)病前無(wú)明顯尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀；（4）術(shù)前經(jīng)抗感染治療后，復(fù)查尿常規(guī)中白細(xì)胞≤1+，紅細(xì)胞≤1+；（5）患者均被明確告知相關(guān)的治療方案，患者或家屬均自愿選擇方案并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）體外震波碎石治療后2 周以內(nèi)；（2）既往有輸尿管鏡手術(shù)、輸尿管手術(shù)、術(shù)前發(fā)現(xiàn)有輸尿管擴(kuò)張或先天性泌尿系畸形病史；（3）術(shù)前使用其他解痙藥物；（4）泌尿系CT 提示重度前列腺增生；（5）重度尿路感染，未經(jīng)規(guī)則治療；（6）具有泌尿系結(jié)核或泌尿系腫瘤病史；（7）術(shù)前凝血功能檢測(cè)結(jié)果異常，或具有凝血功能障礙疾??；（8）妊娠期婦女；（9）患有重度心腦血管疾病。根據(jù)圍手術(shù)期治療方法分組，其中采用靜脈滴注林格氏液治療的為對(duì)照組（52 例），采用靜脈滴注間苯三酚聯(lián)合口服坦索羅辛治療的為觀察組（67 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組術(shù)前及術(shù)后使用林格氏液（生產(chǎn)廠家：浙江天瑞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033783，規(guī)格：500 mL/瓶）500 mL/次，1 次/d。觀察組從術(shù)前48 h 起至術(shù)后3 d 均使用間苯三酚注射液（生產(chǎn)廠家：南京恒生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20046766，規(guī)格：4 mL∶40 mg/支）80 mg/次，2 次/d，靜脈滴注，同時(shí)口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（生產(chǎn)廠家：安斯泰來(lái)制藥中國(guó)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000681，規(guī)格：0.2 mg/粒）0.2 mg/次，1 次/d。兩組患者均在插管/喉罩全身麻醉下，選擇膀胱截石位，進(jìn)行一期輸尿管軟鏡鈥激光碎石取石術(shù)治療。術(shù)中采用婦科膨?qū)m儀恒壓持續(xù)灌注生理鹽水（壓力3.2～3.5 kPa），首先使用德國(guó)Wolf Fr8.0/9.8 輸尿管硬鏡行輸尿管鏡檢，探查并擴(kuò)張輸尿管，排除輸尿管腔內(nèi)可能存在的腫瘤、息肉或狹窄，同時(shí)將輸尿管上段的結(jié)石推回腎盂內(nèi)/上盞，經(jīng)硬鏡工作通道留置0.035 英寸美國(guó)Cook 一次性超滑導(dǎo)絲后撤出硬鏡，在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下留置英諾偉Fr10/12 一次性輸尿管導(dǎo)引鞘至腎盂輸尿管連接部下方，然后經(jīng)導(dǎo)引鞘置入日本Olympus URF-P7 輸尿管軟鏡，尋及結(jié)石后置入200 μm 光纖，使用普東光電鈥激光治療機(jī)（功率設(shè)置：0.5～1 J×20 Hz）將結(jié)石“蠶食”粉末化，無(wú)法粉末化的殘余結(jié)石顆粒（直徑約0.3 cm）采用萊凱Urovision 一次性鎳鈦合金取石網(wǎng)籃逐粒取出；最后術(shù)中常規(guī)在輸尿管腔內(nèi)放置一根萊凱Urovision F7一次性輸尿管支架管（雙J 管），經(jīng)尿道留置一根Fr16 的雙腔硅膠導(dǎo)尿管，術(shù)后1～4 d 后拔除（具體視術(shù)后血尿情況而定）。術(shù)后3 d 行腹部X 線平片/泌尿系CT 平掃檢查，了解輸尿管支架管位置及結(jié)石殘余情況。若術(shù)中出現(xiàn)輸尿管硬鏡無(wú)法進(jìn)入輸尿管腔內(nèi)、輸尿管導(dǎo)引鞘置入失敗或輸尿管損傷嚴(yán)重（如穿孔、撕脫、斷裂等），則改變手術(shù)方式，改為輸尿管支架置入術(shù)，2～4 周后再行二期輸尿管軟鏡鈥激光碎石取石術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組各項(xiàng)術(shù)中情況、術(shù)后并發(fā)癥及療效的指標(biāo)并加以對(duì)比。（1）術(shù)中輸尿管硬鏡及輸尿管導(dǎo)引鞘進(jìn)入輸尿管口的難易程度，容易：嘗試進(jìn)輸尿管硬鏡/導(dǎo)引鞘次數(shù)≤3 次；困難：嘗試進(jìn)輸尿管硬鏡/導(dǎo)引鞘次數(shù)＞3 次，或進(jìn)輸尿管硬鏡/導(dǎo)引鞘失敗改變手術(shù)方式。（2）術(shù)中輸尿管壁的損傷程度，在退出輸尿管硬鏡時(shí)同時(shí)查看輸尿管壁是否存在輸尿管黏膜裂傷、輸尿管穿孔、撕脫等情況。（3）手術(shù)時(shí)間。（4）術(shù)后并發(fā)癥，包括術(shù)后并發(fā)膀胱刺激征（尿頻、尿急、尿痛）、血尿持續(xù)時(shí)間等，術(shù)后逐日持續(xù)觀察引流袋內(nèi)的尿液顏色變化情況直到尿液顏色正常為止，所持續(xù)的天數(shù)作為評(píng)價(jià)術(shù)后并發(fā)血尿嚴(yán)重程度的指標(biāo)。（5）醫(yī)療費(fèi)用，出院時(shí)將手術(shù)相關(guān)的所用費(fèi)用（扣除麻醉費(fèi)用），對(duì)照組加上林格氏液藥品費(fèi)用，觀察組加上間苯三酚、坦索羅辛藥品費(fèi)用；對(duì)于術(shù)中改行二期輸尿管軟鏡碎石治療，則該費(fèi)用另增加二期手術(shù)的費(fèi)用，主要包括輸尿管鏡鈥激光碎石取石術(shù)的手術(shù)費(fèi)及術(shù)中消耗的一次輸尿管引導(dǎo)鞘、超滑導(dǎo)絲及取石網(wǎng)籃等相關(guān)耗材費(fèi)用；對(duì)于因醫(yī)保耗材收費(fèi)價(jià)格下降影響，出現(xiàn)不同年份同種耗材價(jià)格不一，因此在計(jì)算醫(yī)療費(fèi)用時(shí)均以最初的耗材價(jià)格替代。（6）住院時(shí)間，對(duì)于術(shù)中改行二期輸尿管軟鏡碎石治療者，則兩次住院時(shí)間相加的總天數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，若n＜40 或T＜5，則采用χ2檢驗(yàn)Fisher 確切概率法；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，使用t檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、病程、結(jié)石位置、體重指數(shù)（BMI）、結(jié)石最大直徑及結(jié)石CT 值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組術(shù)中輸尿管硬鏡及導(dǎo)引鞘進(jìn)入輸尿管口的難易度、術(shù)中輸尿管壁損傷及術(shù)后并發(fā)膀胱刺激征對(duì)比 對(duì)照組52 例，發(fā)生進(jìn)輸尿管硬鏡困難12 例（23.1%），其中9 例因進(jìn)鏡失敗改為輸尿管支架置入術(shù)及二期碎石術(shù)；發(fā)生進(jìn)輸尿管導(dǎo)引鞘困難7 例（13.5%），無(wú)因進(jìn)導(dǎo)引鞘失敗改變手術(shù)方式；發(fā)生輸尿管壁損傷6 例（11.5%），均為輸尿管硬鏡檢查時(shí)發(fā)生黏膜裂傷，未發(fā)現(xiàn)有輸尿管穿孔、撕脫；術(shù)后并發(fā)膀胱刺激征有31 例（59.6%），其中6 例因術(shù)后無(wú)法忍受尿急、尿痛癥狀使用雙氯芬酸鈉栓納肛或鹽酸哌替啶注射液肌注對(duì)癥治療，癥狀有緩解。觀察組67 例，發(fā)生進(jìn)輸尿管硬鏡困難2 例（3.0%），無(wú)因進(jìn)鏡失敗改變手術(shù)方式；發(fā)生進(jìn)輸尿管導(dǎo)引鞘困難2 例（3.0%），無(wú)因進(jìn)導(dǎo)引鞘失敗改變手術(shù)方式；發(fā)生輸尿管壁損傷4 例（6.0%），其中3 例為輸尿管硬鏡檢查時(shí)并發(fā)黏膜裂傷，1 例因輸尿管導(dǎo)引鞘置入過(guò)深導(dǎo)致輕度輸尿管穿孔，遂改為輸尿管支架置入術(shù)及二期碎石術(shù)，未發(fā)現(xiàn)有輸尿管撕脫；術(shù)后并發(fā)膀胱刺激征有17 例（25.4%）。觀察組術(shù)中輸尿管硬鏡及導(dǎo)引鞘置入困難率、膀胱刺激征發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.385、4.596、14.264，P＜0.05）；兩組術(shù)中輸尿管壁損傷比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.180，P＞0.05）。

2.3 兩組術(shù)后血尿持續(xù)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用、住院時(shí)間對(duì)比 兩組術(shù)后并發(fā)血尿持續(xù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間均短于對(duì)照組，醫(yī)療費(fèi)用少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后血尿持續(xù)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用比較（）

表2 兩組術(shù)后血尿持續(xù)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用比較（）

3 討論

在我國(guó)的各類尿路結(jié)石中，輸尿管結(jié)石占了近40%[11]。隨著各種手術(shù)器械、激光能量系統(tǒng)及腔鏡手術(shù)的發(fā)展，輸尿管上段結(jié)石的治療從以往的藥物排石、體外震波碎石的長(zhǎng)期治療，逐漸向現(xiàn)代的腔內(nèi)、無(wú)創(chuàng)的即時(shí)治療轉(zhuǎn)變[12]。目前輸尿管軟鏡聯(lián)合鈥激光碎石技術(shù)具有經(jīng)自然通道、無(wú)創(chuàng)、風(fēng)險(xiǎn)低、恢復(fù)快的特點(diǎn)，獲得普遍推廣，但隨之而來(lái)的并發(fā)癥卻令人擔(dān)憂[13]。輸尿管鏡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)主要存在于：術(shù)者的手術(shù)技巧及經(jīng)驗(yàn)、患者自身的輸尿管條件、手術(shù)器械的選擇及術(shù)中能量平臺(tái)的調(diào)節(jié)?；颊叩妮斈蚬軛l件，在以往對(duì)術(shù)者來(lái)說(shuō)幾乎是不可控的，于是有學(xué)者提出先一期置入輸尿管支架管來(lái)擴(kuò)張輸尿管，改善輸尿管條件減少輸尿管鏡手術(shù)的并發(fā)癥，二期再行輸尿管軟鏡鈥激光碎石取石術(shù)，以提高輸尿管鏡碎石的成功率[14]。本研究在術(shù)前使用解除平滑肌痙攣的藥物和抑制平滑肌收縮的藥物，不僅明顯緩解患者的腎絞痛癥狀，還主動(dòng)改善患者輸尿管條件，降低并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，保證一期輸尿管軟鏡鈥激光碎石手術(shù)的成功率，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

間苯三酚注射液為一種無(wú)色透明的液體，它直接對(duì)胃腸道和泌尿生殖道平滑肌起作用，并且只對(duì)痙攣的平滑肌起作用，而對(duì)正常平滑肌影響卻很小；它與山莨菪堿、阿托品、罌粟堿等解痙藥物相比，不會(huì)產(chǎn)生一系列抗膽堿樣副作用，不易引起低血壓、心率增快、心律失常等癥狀，對(duì)心血管功能基本沒(méi)有影響[15]；其血藥濃度半衰期約為15 min，在給藥后4 h 內(nèi)血藥濃度明顯下降，隨后緩慢降低。目前廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科、消化科[16-17]，泌尿外科中有學(xué)者報(bào)道其可促進(jìn)輸尿管平滑肌的松弛，降低輸尿管鏡進(jìn)入輸尿管腔的難度，并可以有效地輔助排石，提高結(jié)石的排凈率[18-19]。坦索羅辛緩釋膠囊，是一種高選擇性的α1腎上腺素能受體阻斷劑，對(duì)尿道、前列腺、膀胱、輸尿管下段平滑肌內(nèi)的α1受體亞型有高度選擇性的阻斷作用。由于α1受體的刺激增強(qiáng)了輸尿管收縮并增加了輸尿管蠕動(dòng)，坦索羅辛能夠阻斷該刺激，使平滑肌松弛，從而抑制輸尿管腔內(nèi)的壓力上升；其血藥濃度半衰期約為8 h，口服后5.5 h 可達(dá)到血藥濃度高峰?，F(xiàn)廣泛應(yīng)用于前列腺增生患者尿頻、尿急等癥狀的治療[20]。有報(bào)道，將坦索羅辛應(yīng)用于輸尿管鏡手術(shù)，可明顯減少行輸尿管擴(kuò)張術(shù)的概率[21]。

輸尿管是一條細(xì)長(zhǎng)的肌性管道（為平滑?。?，管壁為三層組織所構(gòu)成。管壁最外層是筋膜組織，包圍著整條輸尿管，內(nèi)含有豐富的神經(jīng)纖維和血管網(wǎng)；中間為三層平滑肌，其內(nèi)外層為縱行肌，中層為環(huán)形??；內(nèi)層為黏膜層。正常狀態(tài)下輸尿管腔緊閉，尿液經(jīng)蠕動(dòng)波排出。其最狹窄的地方應(yīng)屬輸尿管壁內(nèi)段（輸尿管開(kāi)口處），長(zhǎng)約1.5 cm，該處肌層與膀胱肌層相連，肌纖維數(shù)量比輸尿管的其他部位多，肌纖維走行方向以環(huán)狀為主，具有抗逆流的功能。在輸尿管軟鏡手術(shù)中，需要先行輸尿管硬鏡探查和置入輸尿管鞘，這些器械的直徑遠(yuǎn)大于自然狀態(tài)下的輸尿管腔直徑，而輸尿管開(kāi)口又狹窄又強(qiáng)韌，極不易進(jìn)入。若術(shù)者使用暴力，進(jìn)鏡/置鞘時(shí)角度調(diào)整不足，強(qiáng)行進(jìn)入則極易將輸尿管口撕裂、出血，或者形成假道；若術(shù)者反復(fù)多次進(jìn)鏡/鞘，輸尿管口經(jīng)器械的多次磨蹭，易造成是輸尿管口黏膜水腫、出血，引起管口丟失或黏膜撕裂，甚至出現(xiàn)輸尿管黏膜撕脫的嚴(yán)重后果。保證輸尿管開(kāi)口足夠松弛、一次性進(jìn)鏡/置鞘成功，這是決定本次輸尿管軟鏡手術(shù)能否成功的關(guān)鍵。本研究中均采用全身麻醉，目前使用的麻醉藥物及肌松藥主要針對(duì)骨骼肌，對(duì)平滑肌的松弛作用較小。術(shù)前給予間苯三酚聯(lián)合坦索羅辛治療，緩解泌尿道平滑肌的痙攣，彌補(bǔ)麻醉藥無(wú)法松弛平滑肌的不足。在觀察組患者中，進(jìn)鏡/置鞘時(shí)明顯較為順暢，二種藥物聯(lián)用可以避免因器械對(duì)輸尿管口的刺激而產(chǎn)生的平滑肌攣縮，同時(shí)誘導(dǎo)輸尿管平滑肌松弛和輸尿管腔擴(kuò)張。觀察組患者術(shù)后膀胱刺激征發(fā)生率比對(duì)照組低。術(shù)后出現(xiàn)膀胱刺激征，考慮與膀胱內(nèi)的輸尿管支架管隨著呼吸來(lái)回移動(dòng)而刺激膀胱三角區(qū)、膀胱內(nèi)遺留的小碎石刺激膀胱黏膜有關(guān)。坦索羅辛能夠阻斷膀胱平滑肌α1受體，減輕膀胱因支架管/結(jié)石刺激的攣縮；間苯三酚也對(duì)膀胱平滑肌產(chǎn)生的攣縮起松弛作用，故能緩解患者不適。此外本研究發(fā)現(xiàn)患者出院后僅服用坦索羅辛而未繼續(xù)靜脈滴注間苯三酚，其膀胱刺激征并未明顯增加，考慮膀胱耐受的可能，這有待其相關(guān)的進(jìn)一步研究。兩組患者在術(shù)后血尿持續(xù)時(shí)間對(duì)比上無(wú)明顯差異，考慮本研究中患者出現(xiàn)血尿是因術(shù)中輸尿管壁擴(kuò)張，局部血管網(wǎng)斷裂滲血，進(jìn)鞘時(shí)摩擦輸尿管壁，以及鈥激光碎石時(shí)腎盂內(nèi)壓過(guò)高而輸尿管鞘的出水不通暢所致。本研究中，觀察組的手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組短，若進(jìn)一步縮短手術(shù)時(shí)間，或降低腎盂內(nèi)壓力，則可能會(huì)有助于減少術(shù)后并發(fā)血尿的時(shí)間及并發(fā)癥的發(fā)生。

近20 年來(lái)，我國(guó)尿路結(jié)石發(fā)病率的逐年上升和30%～40%的復(fù)發(fā)率，結(jié)石患者的反復(fù)就診/手術(shù)，給我國(guó)的醫(yī)保體系帶來(lái)了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。平均住院天數(shù)及住院醫(yī)療費(fèi)用一直以來(lái)都是科室及醫(yī)院綜合評(píng)價(jià)的指標(biāo)。本研究中，觀察組的平均住院天數(shù)、手術(shù)相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用均明顯優(yōu)于對(duì)照組。當(dāng)患者出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥時(shí)，住院天數(shù)及住院費(fèi)用將大幅度增加，與患者圍手術(shù)期主動(dòng)使用間苯三酚及坦索羅辛的治療費(fèi)用相比，是醫(yī)療資源成倍的耗費(fèi)，同時(shí)還給患者身心健康帶來(lái)不利的影響。

總之，在一期行輸尿管軟鏡鈥激光碎石取石術(shù)的圍手術(shù)期，使用間苯三酚及坦索羅辛能保證輸尿管軟鏡手術(shù)的安全性，減少患者術(shù)后發(fā)生膀胱刺激征及住院的時(shí)間和費(fèi)用。