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    通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平對腦小血管病合并認(rèn)知功能障礙患者的療效

    2022-10-12 10:22:26林金財林素桔張佳佳
    中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2022年27期
    關(guān)鍵詞:通心絡(luò)尼莫地平腦損傷

    林金財 林素桔 張佳佳

    腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一種較為常見的腦血管疾病,相較于腦內(nèi)大血管疾病,CSVD 癥狀較輕,甚至無明顯臨床癥狀,往往容易被臨床忽視[1]。但研究顯示,CSVD屬于全腦性損傷,起病隱匿,進(jìn)程緩慢,易造成認(rèn)知與情感障礙、總體功能下降等問題,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2]。目前,西藥治療中尼莫地平屬于常用藥物,對缺血性腦損傷有保護(hù)作用,而中醫(yī)認(rèn)為CSVD 發(fā)病主要與腦絡(luò)榮氣虛滯有關(guān),患者多因脈絡(luò)空虛,肝腎虧虛,而瘀血阻絡(luò),腦竅不通,外邪入侵,而久病腦失所養(yǎng),氣血運行失常,瘀痰衍生于腦,相互影響繼而發(fā)病[3]。通心絡(luò)膠囊作為中成藥的一種,現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于冠心病、高血壓等疾病的治療中,證實其具有活血通絡(luò)的效果[4]。因此,本研究旨在探究通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療CSVD 合并認(rèn)知功能障礙患者的效果,詳述如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 回顧性選取2017 年12 月-2020 年12 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧德中醫(yī)院接受治療的82 例CSVD 合并認(rèn)知功能障礙患者為受試對象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床表現(xiàn)、MRI、頭顱CT 等影像學(xué)檢查均符合文獻(xiàn)[5]《中國腦小血管病診治共識》中有關(guān)CSVD 診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙,參照文獻(xiàn)[6]蒙特利爾認(rèn)知功能評定表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評分≤25 分;(3)頸部血管超聲檢查無明顯頸動脈狹窄征象;(4)治療配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并顱內(nèi)腫瘤、閉合性損傷等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??;(2)合并系統(tǒng)性疾病及影響因素導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙;(3)腦MRI提示大面積梗死;(4)伴有癲癇或病情不穩(wěn)定的心腦血管疾病。根據(jù)治療方案不同分為觀察組(n=42)與對照組(n=40)。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

    1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療,包括抗血小板、清除自由基、控制血壓、血糖、血脂等基礎(chǔ)治療;對照組加用尼莫地平治療:口服尼莫地平片(生產(chǎn)廠家:亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H14022821,規(guī)格:20 mg×50 s),根據(jù)病情選擇個體化用藥劑量,30~120 mg/d,3 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療:口服通心絡(luò)膠囊(生產(chǎn)廠家:石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字Z19980015,規(guī)格:0.26 g×30 s)2~4 粒/次,3 次/d。兩組均治療3 個月。

    1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

    1.3.1 認(rèn)知功能 于治療前、治療3 個月后,采用MoCA 及簡易精神狀態(tài)評定(mini-mental status examination,MMSE)量表評估,MoCA 涵蓋注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8 個認(rèn)知領(lǐng)域的11 個檢查項目,總分30 分,≥26 分為正常,而MMSE 包括定向力、記憶力、注意力等5 項,總分30 分,得分<27 分的評估為認(rèn)知功能障礙[7]。

    1.3.2 腦血流灌注指標(biāo) 于治療前、治療3 個月后,應(yīng) 用SOMATOM Defintion AS64 型128層螺旋CT機(jī)(西門子公司生產(chǎn))動態(tài)掃描橫軸位,獲得圖像后上傳至工作站,并排除CT 值<30 HU 或>120 HU,以避免顱骨及腦脊液的影響,取4 個感興趣區(qū)(regions of interest,ROI)的平均值則為最終值,記錄腦血流 量(cerebral blood volume,CBV)、腦血流速度(cerebral blood flow,CBF)及平均通過時間(mean transit time,MTT)。

    1.3.3 血清神經(jīng)生化標(biāo)志物 于治療前、治療3 個月后,采集患者清晨空腹靜脈血3~5 mL,離心處理,取血清保存待測,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測中樞神經(jīng)特異蛋白(soluble protein-100β,S100β)、腦源性神經(jīng)生長因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)水平,采用高壓毛細(xì)管電泳儀計算同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平,試劑盒來自上海晶抗生物工程有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明說進(jìn)行操作。

    1.3.4 炎癥因子 于治療前、治療3 個月后,采集患者靜脈血常規(guī)處理,采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)測定患者白細(xì)胞介素-16(interleukin-16,IL-16)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法試劑盒(武漢明德生物科技股份有限公司)測定C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)水平,操作均嚴(yán)格按照試劑盒自帶說明書進(jìn)行。

    1.3.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況,包括低血壓、皮膚刺痛、頭痛、胃腸道不適、惡心等。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,其中計量資料以()表示,組間對比使用獨立t檢驗,組內(nèi)對比使用配對t檢驗,計數(shù)資料以率(%)表示,使用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組一般資料比較 觀察組:男28 例,女14例;年齡41~82 歲,平均(67.52±8.17)歲;病程5~10 年,平均(7.26±2.58)年;基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8 例,高血脂12 例,糖尿病7 例,冠心病5 例;對照組:男26 例,女14 例;年齡44~85 歲,平均(67.21±7.14)歲;病程3~9 年,平均(7.10±2.48)年;基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0 例,高血脂14 例,糖尿病8 例,冠心病4 例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    2.2 兩組認(rèn)知功能比較 治療3 個月后,兩組MoCA、MMSE 量表評分較治療前均升高(P<0.05),且觀察組均高于對照組(P<0.05),見表1。

    表1 兩組MoCA、MMSE量表評分比較[分,()]

    表1 兩組MoCA、MMSE量表評分比較[分,()]

    *與同組治療前比較,P<0.05。

    2.3 兩組腦血流灌注指標(biāo)比較 治療3 個月后,兩組CBV、CBF 較治療前均提高,MTT 較治療前下降(P<0.05),且觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05),見表2。

    表2 兩組CBV、CBF、MTT比較()

    表2 兩組CBV、CBF、MTT比較()

    *與同組治療前相比,P<0.05。

    2.4 兩組血清神經(jīng)生化標(biāo)志物比較 治療3 個月后,兩組S100β、NSE、Hcy 水平較治療前均下降(P<0.05),而BDNF 水平較治療前均上升(P<0.05),且觀察組S100β、NSE、Hcy 均低于對照組,BDNF高于對照組(P<0.05),見表3。

    表3 兩組S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比較()

    表3 兩組S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比較()

    *與同組治療前相比,P<0.05。

    2.5 兩組炎癥因子比較 治療3 個月后,兩組IL-16、TNF-α、CRP 水平較治療前均下降(P<0.05),且觀察組均低于對照組(P<0.05),見表4。

    表4 兩組IL-16、TNF-α、CRP水平比較()

    表4 兩組IL-16、TNF-α、CRP水平比較()

    *與同組治療前相比,P<0.05。

    2.6 兩組不良反應(yīng)比較 治療過程中,觀察組共出現(xiàn)2 例胃腸道不適,1 例低血壓,1 例惡心,不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.52%(4/42),對照組出現(xiàn)4 例低血壓,2 例胃腸道不適,1 例皮膚刺痛,1 例頭痛,不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%(8/40),組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.800,P>0.05)。均較輕微,給予對癥處理后即可恢復(fù),無須停藥。

    3 討論

    CSVD 于臨床指的是因顱內(nèi)小血管病變引起的臨床體征、認(rèn)知功能、影像學(xué)、病理學(xué)變化的綜合征,在影像學(xué)方面主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松或高信號、血管周圍間隙擴(kuò)大等,以往常被認(rèn)為是因環(huán)境、年齡等因素導(dǎo)致的正?,F(xiàn)象,臨床治療尚無特效藥[8]。CSVD 患者感覺、運動神經(jīng)功能的損傷相對較輕,但隨著疾病進(jìn)展,認(rèn)知功能下降及精神情感異常是其共同特性,嚴(yán)重者可并發(fā)癡呆,對患者生活造成嚴(yán)重影響[9]?,F(xiàn)臨床針對此病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,可能與慢性缺血性或低灌注損害、血腦屏障破壞、小血管結(jié)構(gòu)改變、炎癥反應(yīng)等有關(guān);及早用藥以控制腦損傷,有助于恢復(fù)腦部血液循環(huán),促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)[10]。而如何選取合理有效的藥物改善腦損傷及緩解認(rèn)知障礙是臨床研究的重點。

    本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后的認(rèn)知功能得到更為明顯的改善,則可歸功于兩者藥物聯(lián)合從不同途徑作用,進(jìn)而起到更為理想的協(xié)同效果。分析原因,尼莫地平是一種鈣離子通道阻滯劑,脂溶性較高,服用后可快速穿透血腦屏障,阻斷異常的鈣離子內(nèi)流,增加腦血流,減輕腦損傷,也能抑制腦血管周圍脂質(zhì)沉積及纖維變性的發(fā)生,并能直接作用于神經(jīng)元,改善神經(jīng)元功能,促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)[11]。通心絡(luò)膠囊屬于臨床治療心腦血管疾病的常用復(fù)方制劑,其主要成分包括人參、水蛭、赤芍、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、降香等,諸藥材合用共奏活血通絡(luò)的功效[12]。

    本研究發(fā)現(xiàn)治療3 個月后,兩組CBV、CBF 較治療前均升高,MTT 較治療前均下降(P<0.05),且觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05),提示觀察組用藥方案可有效改善血流狀態(tài),這可能是因為尼莫地平聯(lián)合通心絡(luò)膠囊中水蛭提取物可擴(kuò)張腦血管,還可抑制血小板及白細(xì)胞聚集。周季蘭等[13]采用通心絡(luò)膠囊治療高血壓腦出血,發(fā)現(xiàn)其具有改善患者神經(jīng)缺損癥狀,降低炎癥反應(yīng)等效果。權(quán)青云等[14]給予血管性認(rèn)知功能障礙患者通心絡(luò)膠囊治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可有效降低氧化應(yīng)激水平,并有利于其精神狀態(tài)及認(rèn)知功能的恢復(fù)。

    本研究中,治療3 個月后觀察組BDNF 水平明顯上升,而S100β、NSE、Hcy、IL-16、TNF-α、CRP 水平均明顯下降,提示觀察組用藥方案可有效改善血流狀態(tài),減輕炎癥反應(yīng)并促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)。分析原因:Hcy 參與人體含硫氨基酸的代謝,可誘導(dǎo)炎癥因子的釋放及氧自由基的增加,S100β 作為鈣離子結(jié)合蛋白的一種,主要維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡,正常生理條件下水平極低,一旦腦損傷后其通過血腦屏障大量釋放,高鳴等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清S100β 水平是腦小血管病患者發(fā)生非癡呆性血管性認(rèn)知障礙的獨立危險因素。BDNF 于人體內(nèi)集中分布于海馬及皮質(zhì)區(qū),一旦發(fā)生腦損傷,則可發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡的作用,是修復(fù)神經(jīng)及增強其再生功能的主要細(xì)胞因子[16]。NSE 是臨床評估顱腦損傷較為常見的指標(biāo)。既往研究指出,CSVD 患者血流狀態(tài)異常,且普遍處于炎癥狀態(tài),常見的炎癥生物學(xué)指標(biāo)有IL-16、TNF-α、CRP 等,可能是由于腦缺血可引起神經(jīng)炎癥因子的釋放,炎癥因子可介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙致使血腦屏障破壞,造成血管反應(yīng)性及自動調(diào)節(jié)功能受損,并可激活膠質(zhì)細(xì)胞,損害細(xì)胞外基質(zhì)[17]。另外,尼莫地平可擴(kuò)張腦血管,還可抑制血小板及白細(xì)胞聚集,降低炎癥因子的釋放,降低紅細(xì)胞剛性與血液黏度;同時,現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,通心絡(luò)膠囊中人參紅皂苷結(jié)構(gòu)可延緩海馬CA1 區(qū)突觸功能衰退,起到增強記憶力的效果,還可通過多途徑對心腦血管起到保護(hù)效應(yīng),且動物實驗結(jié)果顯示卵磷脂、氨基酸及鞘脂等與阿爾茨海默病小鼠的代謝密切相關(guān);通心絡(luò)膠囊成分中水蛭提取物具有顯著抗血栓效果,可有效降低血小板黏附性,并抑制血清總膽固醇等的升高,進(jìn)而起到顯著降血脂效果;赤芍可通過抑制細(xì)胞凋亡、阻斷鈉離子通道等作用機(jī)制對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)效果,其主要成分芍藥苷還可抑制促炎因子的釋放,從而修復(fù)腦損傷,且還可抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng),提高記憶力等。本研究結(jié)果也顯示,治療期間,兩組不良反應(yīng)率對比無統(tǒng)計學(xué)差異,提示研究組用藥方案未增加不良反應(yīng)。

    綜上所述,通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療CSVD 可有利于患者認(rèn)知功能的恢復(fù),其作用機(jī)制可能與改善腦血流循環(huán)、降低炎癥因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)因子等有關(guān),值得推廣。

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