糖尿病術前降糖藥選擇的相關進展

黃榮菊，王威威，張 月

0 引言

國際糖尿病協會第九版糖尿病地圖集發(fā)布的全球DM流行狀況顯示，2019年糖尿病( Diabetes mellitus,DM)的患病率已經達到9.3%(4.63億人)。中國成年人DM的患病率約為10.9%，預測2030年中國老年DM將達5 400萬[1]。約50%DM患者一生中至少需行1次手術，中老年DM患者進行手術的概率高達75%[2]。

DM患者行外科手術后更易出現并發(fā)癥。研究發(fā)現，接受相似的大手術，DM患者比非DM患者更易出現感染并發(fā)癥，且住院率及死亡率更高[3]。一項回顧性分析納入了12項DM患者行脊柱手術的大型研究，結果表明，DM患者不僅術后并發(fā)癥發(fā)生率更高，且住院時間更長、住院期間死亡率更高，花費更多[4]。因此，為了減輕患者身心負擔及社會經濟負擔，DM患者圍術期良好的管理和治療至關重要。目前對于圍術期DM患者治療方案并沒有完全達成共識，不同國家和專家共識之間存在分歧[5-9]，本文旨在對行擇期手術的DM患者術前血糖管理方法進行總結和探討，為臨床工作提供參考。

1 口服降糖藥(Oral hypoglycemia agents，OHA)

DM是一種由于胰島素(Insulin，INS)分泌缺陷或INS作用障礙所致的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病,主要有1型糖尿病(Type 1 Diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(Type 2 Diabetes mellitus，T2DM),其中T2DM占糖尿病總體的90%以上[10]。對于T2DM，OHA是不可缺少的降糖方式。英國和愛爾蘭麻醉醫(yī)師協會(Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland，AAGBI)的指南建議[5]，對于短期內不能進食的患者，應采取個體化的治療方法，采用不導致低血糖的藥物，如二甲雙胍。法國麻醉學會與重癥醫(yī)學學會和法國糖尿病研究學會聯合聲明也強調了在日間手術中堅持使用OHA，只在重大手術中停用的觀點[11]。雖然我國2015版專家共識認為“圍術期只有胰島素能安全應用，術前應將原有降糖方案轉為胰島素治療，并根據禁食情況調整餐后胰島素”，但特別說明在不需要長期禁食的短小手術中可以使用OHA[12]。強調按照加速康復策略原則進行管理的患者并非必須將OHA過渡為INS[13-14]。常一航等[15]對接受結直腸癌手術的174例患者術前降糖方案進行回顧性研究，結果表明，在血糖得到良好控制的前提下，OHA的聯用數目并不影響術后血糖的波動幅度。目前除了傳統(tǒng)的磺脲類和雙胍類外，還有一些新型OHA，如葡萄糖苷酶抑制劑、INS增敏劑、非磺脲類INS促泌劑等。

1.1 雙胍類 雙胍類可減少肝臟葡萄糖的輸出、改善INS抵抗，是治療T2DM的首選藥物[16]。大型隊列研究表明，T2DM患者接受大手術前使用二甲雙胍與相關死亡率和術后再入院率的降低有關[17]。二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸增加血漿乳酸水平，因此可引起乳酸酸中毒，死亡率接近50%，是最嚴重的不良反應[18]。也有學者認為，術前服用二甲雙胍引起乳酸酸中毒的觀點依據不足[19]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)建議，除非腎小球濾過率低于30 ml/(min·1.73 m2)，否則可允許其繼續(xù)使用[20]。美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)建議，一旦開始使用二甲雙胍治療，只要能耐受并且無禁忌，就不應停止，需要INS時，應該在其基礎上加用[13]；英國和愛爾蘭麻醉師協會(AAGBI)在DM患者門診手術管理指南中指出，二甲雙胍不引起低血糖，手術當天可以繼續(xù)使用[5]。但圍手術期評估和質量改善協會專家小組(Society for Perioperative Assessment and Quality Improvement,SPAQI)達成的共識指出，雖然沒有研究表明圍術期服用二甲雙胍有害，但其安全性和潛在益處未得到證實，故雖建議手術前要繼續(xù)服用，但手術當天早上不要服用[9]。在決定是否術前繼續(xù)使用二甲雙胍或術后重新使用二甲雙胍之前，應評估以下危險因素[7]：①腎功能損害；②造影劑的使用；③休克；④嚴重心力衰竭(EF<30%)。

1.2 磺脲類 磺脲類藥理作用為促進胰島B細胞分泌胰島素。薈萃分析結果顯示，磺脲類藥物引起住院、充血性心力衰竭和死亡率的風險較高[21]。對于進行擇期手術的T2DM患者，通常在手術當天停用磺脲類藥物，因為與其他OHA相比，磺脲類藥物具有更高的無癥狀低血糖風險[9,22]。

1.3 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類是經典降糖藥物之一，可提高INS敏感性。在降低心血管風險、腫瘤防治、治療非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢綜合征等方面療效顯著，并越來越受到關注。但其安全性有待研究，如體液潴留引起或加重充血性心力衰竭、加速骨質流失導致骨質疏松癥、可能增加膀胱癌罹患風險等[23]。對于術前是否停用噻唑烷二酮類藥物，沒有具體研究分析利弊，有學者認為，擇期手術中噻唑烷二酮可以在手術當天服用，而不考慮手術時間和禁食時間[24]。但SPAQI指出，缺乏證據表明其在圍手術期的安全性或有效性，因此不建議在手術當天使用[9]。故手術當天是否使用存在爭議。

1.4 鈉-葡萄糖轉運蛋白2(Sodium glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑 SGLT2抑制劑是新型降糖藥物之一，通過抑制SGLT2，減少腎對葡萄糖的重吸收，且不會導致低血糖[7]，具有心臟、腎臟保護作用，且可減輕體重[25-26]。在口服二甲雙胍控制血糖不達標時，可聯合SGLT2抑制劑[27]。圍術期繼續(xù)使用或術后過早恢復使用可能會增加糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis，DKA)的發(fā)生率，建議在術前至少停用24～72 h[28]。一項回顧性研究分析結果表明，停用SGLT2抑制劑與主要圍術期并發(fā)癥(DKA、急性腎損傷、尿毒癥和死亡等)發(fā)生率增加有關，且術后血糖控制較差，圍術期停用SGLT2抑制劑是術后主要并發(fā)癥的獨立危險因素[29]。然而，此項研究為回顧性研究，且樣本量較小，停用SGLT2抑制劑是否能提高術后事件發(fā)生率還需更多更有力的研究。蔡俊等[30]采用描述性方法分析SGLT2抑制劑致圍術期非高血糖型酮癥酸中毒的臨床特點，術后3 d內風險較高。故對于圍術期SGLT2抑制劑是否停用存在爭議，但考慮到DKA的風險，目前仍建議術前停用。SPAQI的共識是在術前3～4 d即停用SGLT2抑制劑，改為其他管理方案[9]。

1.5 α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑抑制小腸刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶對碳水化合物的轉化，主要降低餐后血糖，降糖的功效取決于碳水化合物的攝入量，低血糖的風險非常小。術前是否繼續(xù)使用取決于是否禁食，若患者禁食應停止使用，直到恢復飲食[24]。ADA及SPAQI建議術前1 d繼續(xù)使用，手術當天早晨停用[9]。

1.6 腸促胰素

1.6.1 胰高血糖素樣肽1激動劑(Glucagon-like peptide-1 agonists,GLP-1RA) GLP-1RA是近年來熱點研究的新型降糖藥，其可促進INS分泌，減緩胃排空，抑制食欲，抑制胰高血糖素的生成[20],有減重、降壓作用，部分GLP-1RA還有心血管和腎臟的保護作用[31]。皮下注射可能導致惡心和嘔吐，不引起低血糖，其胃腸道反應可能是術前停用的一個原因[32]。兩項針對接受手術的心臟病和非心臟病患者的隨機對照研究證實，與INS相比，GLP-1RA可以更好地控制血糖，顯示了長期的心血管益處[13,33]，SPAQI建議,除非手術后惡心嘔吐風險高或腸功能不全(例如胃腸道手術)，否則術前應繼續(xù)使用，直到手術當天早晨停用[9]。

1.6.2 二肽基肽酶4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑 DPP-4抑制劑同樣為近年來熱度不減的新型降糖藥，其通過抑制DPP-4增強內源性GLP-1的作用，促進胰島B細胞分泌INS[7]。一項隨機對照研究顯示，在非心臟手術中，DPP-4抑制劑降低血糖的程度與INS治療相同，同時減少低血糖事件的發(fā)生[34]。也有學者認為，在接受擇期手術的T2DM患者中不應該停用，與禁食時間無關[7]。SPAQI建議術前繼續(xù)使用，直到手術當天早晨停用，對于短小手術可以不停用[9]。

綜上所述，對于擇期手術，2015年及以前指南建議術前停用口服降糖藥，改為INS治療[12]。但根據最新研究，這種趨勢已經轉變[7,9,24]。一項隨機對照試驗表明，在日間手術中繼續(xù)服用OHA，圍術期血糖較低且不引起低血糖，故對于短小手術而言，術前繼續(xù)服藥很有必要[35]。除磺脲類藥物和SGLT2抑制劑外，OHA提供了一種合理的治療方案，術后較快恢復腸內營養(yǎng)的患者，圍術期可繼續(xù)安全使用[8]。目前建議T2DM擇期手術患者術前OHA的使用方案總結見表1。

表1 擇期手術前1 d和手術當天OHA使用[9,24,36]

2 INS及其類似物

基礎胰島素主要包括超長效胰島素類似物(如德谷胰島素)、長效胰島素類似物(甘精胰島素、地特胰島素)、長效胰島素(精蛋白鋅胰島素，Protamine zinc insulin，PZI)和中效胰島素(中性魚精蛋白鋅胰島素，Neutralprotamine hagedorn，NPH)[37]

2.1 INS劑量

2.1.1 T1DM T1DM患者年紀較小，主要病理機制為INS的絕對缺乏，故在T1DM的治療中，關鍵是不能中斷基礎INS，以免發(fā)生DKA[38]。2 h以內的手術且預計能迅速恢復正常口服者，可選擇基礎聯合餐時INS方案：根據患者治療方案，如果長效INS的當前劑量合適(長期禁食時無低血糖)，無需調整其劑量，在手術前一晚或術晨給予患者靜注常規(guī)劑量的長效INS[39]，如果經過觀察發(fā)現患者有低血糖傾向，可在常用量基礎上減量20%～50%[40]，而速效INS應停用。除此之外，也可選擇使用INS泵，泵入基礎INS，停用餐時速效INS。手術持續(xù)時間超過2 h，或預期由于術后惡心嘔吐，長期腸道休息，或其他問題可能影響患者口服的手術，最佳方法是術前咨詢資深內分泌科醫(yī)生，以協助制定特定的圍手術期計劃，尤其是使用NPH的患者，若劑量未合理調整，低血糖風險較高[39]。研究表明，與使用長效INS相比，皮下注射相同量NPH變異性較大，具有明顯峰值，低血糖發(fā)生的風險較高[41]。

2.1.2 T2DM 手術前1 d夜間長效基礎INS需要調整劑量，一般而言劑量應減少50%～75%，尤其是低血糖風險較高的患者，如年老體弱、合并其他疾病或肝腎功能不全者[24]。一項對T2DM患者的觀察研究表明，術前一晚的最佳基礎INS劑量約為正常劑量的75%[42]。SPAQI同樣建議，在手術前和手術當天繼續(xù)使用基礎胰島素，在患有T2DM且容易發(fā)生低血糖的患者中，在手術前1 d晚上(如果通常在早晨使用則為手術早晨)僅給予通常劑量的60%～80%。中效INS于手術前1 d晚上減量25%，術晨用量減為50%，停用短效和速效INS[9]。一項關于T2DM患者使用INS類型的回顧性分析表明，在維持糖化血紅蛋白在相同合理水平的條件下，使用長效INS的患者比使用NPH的患者發(fā)生低血糖的風險更低[38]，故術前使用長效INS優(yōu)于NPH。DM患者擇期手術術前INS的使用方案總結見表2。

2.2 胰島素泵 INS不同給藥方案與DM的治療效果之間有密切聯系。持續(xù)皮下胰島素輸注即胰島素泵治療(Continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)，采用人工智能控制的INS輸注裝置，以程序設定的速率持續(xù)皮下輸注INS，最大程度地模擬人體INS的生理性分泌模式，從而更好地控制血糖[43]。華中科技大學同濟醫(yī)學院一項納入1 015例行擇期手術的DM患者的回顧性研究顯示，CSII相較于單次靜脈注射，可以更好地控制圍術期血糖，降低術后感染風險，且不增加總體醫(yī)療費用[44]。我國最新版胰島素泵使用指南指出，中、大型手術術前應將DM患者的降糖方案轉換為胰島素治療方案，可以采取多次皮下胰島素注射或胰島素泵。非重癥患者圍手術期也可以考慮使用胰島素泵調節(jié)血糖[43]。

表2 DM患者擇期手術術前INS的使用方案總結

3 小結與展望

DM患者圍術期良好的血糖管理十分重要。除低血糖風險較高的磺脲類及可引起DKA的SGLT-2抑制劑，T2DM患者擇期手術術前使用OHA安全有效，在血糖控制平穩(wěn)的前提下可繼續(xù)使用。之前停止一切口服降糖藥而使用INS治療的建議逐漸轉向了繼續(xù)服用降糖藥，尤其適用于門診短小局麻手術或可以快速恢復口服降糖藥物的手術。但對于術前使用INS治療、入院前血糖控制不佳、接受1種以上口服降糖藥物、無法恢復正常飲食和治療的患者、正在接受胃腸外喂養(yǎng)的重癥DM患者，建議過渡為INS治療[24]。ADA最新DM管理指南強調，圍術期的血糖管理需要內科醫(yī)生、外科醫(yī)生以及麻醉醫(yī)生密切合作，共同管理，醫(yī)生對于不同方案的掌握和運用十分重要[45]。

就術前INS的使用而言，T1DM患者圍術期不能停止基礎INS治療，對T2DM患者需要調整基礎INS的術前夜間用量，一般選擇長效INS而非中效INS，相較于長效INS，NPH發(fā)生低血糖風險較高。近年來多項研究已證實，CSⅡ相較于單次INS注射，能更平穩(wěn)控制血糖，可在熟練掌握胰島素泵使用方法的條件下優(yōu)先選擇胰島素泵。

目前，關于不同方案療效的對比研究較少，不同降糖藥物在圍術期的使用方案與過渡為INS的方案相比存在爭議，原因可能為T1DM與T2DM治療方案不同，DM類型不同，無法進行良好的對照研究，未來還需進一步探索。也許術前使用何種方法控制血糖并非治療關鍵，改善預后的前提是達到平穩(wěn)良好的血糖控制，且術中不發(fā)生低血糖、DKA等事件。應根據血糖調控效果、安全性、對體重的影響、低血糖風險、給藥途徑、患者并存疾病以及治療成本等選擇合適的方案。