基于域外經(jīng)驗對我國同情用藥制度的研究

任 磊，孫圓圓，舒麗芯，張麗楊，張 黎

0 引言

隨著我國深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革工作的不斷推進，尤其是藥品審評審批制度改革，在很大程度上提高了我國藥品供給能力，但仍然存在臨床急需新藥上市審批時間過長等問題[1]，造成藥物研發(fā)成果無法及時惠及臨床。同情用藥制度使危重患者在窮盡現(xiàn)有醫(yī)療救治手段的情況下，經(jīng)過特殊的制度安排，使用尚未批準上市的藥物[2]。新冠疫情暴發(fā)初期，世界各國已經(jīng)批準的藥品中尚無新冠病毒疫苗或特效藥，美國醫(yī)生通過同情用藥制度，對美國首例患者使用吉利德公司研發(fā)的還處在臨床試驗研究階段的抗病毒藥物—瑞德西韋，并取得顯著效果。該制度在極大程度上提高了藥品的可及性，使患者可以獲得及時、有效的治療，保障患者的生命健康權(quán)。但目前我國同情用藥制度還有待完善，相關(guān)立法研究已落后于實踐需要。本文基于我國現(xiàn)階段同情用藥制度現(xiàn)狀，與域外同情用藥制度的具體內(nèi)容進行對比，為我國后期完善同情用藥制度提供借鑒。

1 我國同情用藥制度概述

1.1 法律梳理 自2017年10月8日，由中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號)，提到“支持拓展性臨床試驗”，截至目前現(xiàn)行的法律文件中，只有2019年12月1日正式實施新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)第二十三條以“拓展性同情使用臨床試驗用藥物”的形式對我國同情用藥制度做了原則性規(guī)定?！锻卣剐酝槭褂门R床試驗用藥物管理辦法》正式文件尚未正式出臺，2017年12月20日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》[以下簡稱《管理辦法(征求意見稿)》]只能為我們研究國家同情用藥制度做方向性指導(dǎo)，見表1。目前我國缺少具有可操作性的法規(guī)、規(guī)章等文件對同情用藥制度申請人、申請條件、申請程序、責任主體及制度監(jiān)管等具體內(nèi)容作出相關(guān)規(guī)定。

表1 我國同情用藥制度相關(guān)文件梳理

1.2 內(nèi)涵界定 現(xiàn)階段我國對同情用藥的內(nèi)涵界定尚無統(tǒng)一定論，不同學者對其內(nèi)涵的不同層面進行研究。楊悅[3]認為，同情用藥的病情界定應(yīng)為患有嚴重或威脅生命疾病。劉穎等[4]認為，需要通過現(xiàn)有治療方法進行嘗試治療，但沒有治療效果，并且也沒有其他可供選擇的治療方法。王璁等[5]提到患者不能通過入選臨床試驗來得到有效治療。王助衡[6]提及允許在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)給急需的患者使用尚未得到批準上市的藥物。雖然不同學者對不同方面的表述存在區(qū)別，但基本涵蓋病情表述、替代治療、注冊臨床試驗、使用地點等基本要素。

2 同情用藥具體內(nèi)容

2.1 名稱及類別 在我國現(xiàn)有文件中尚未提及同情用藥制度字眼，是以拓展性同情使用臨床試驗用藥物(也稱“拓展性臨床試驗”)的形式實現(xiàn)同情用藥，兩者之間在制度定位、適用條件等方面存在一定差別，但為方便研究，本文將“拓展性臨床試驗”視為“同情用藥”。世界其他國家對同情用藥制度的表述也存在差別，例如美國擴展使用(Expanded Access，EA)、加拿大特別準入計劃(Special Access Program，SAP)、澳大利亞特別準入計劃(Special Access Scheme，SAS)、法國臨時使用授權(quán)(Temporary Authorization for Use，ATU)、德國同情用藥(Compassionate Use，CU)、英國早期獲取藥物計劃(Early Access to Medicines Scheme，EAMS)等，雖然名稱表述存在區(qū)別，但都包括對尚未批準上市銷售藥品的同情使用。各國對于同情用藥制度基于病情、患者人數(shù)、藥品屬性等因素進行了不同類別的劃分，如表2。

表2 部分國家同情用藥制度類別劃分

2.2 制度定位 《管理辦法(征求意見稿)》中提到同情用藥可使臨床急需用藥患者能夠盡快獲得試驗用藥，加快臨床試驗用藥物安全性數(shù)據(jù)的收集，可作為支持性的安全性數(shù)據(jù)包含在注冊申報的資料中，是臨床試驗的一種形式。但其他部分國家設(shè)置目的與我國存在區(qū)別，例如加拿大同情用藥設(shè)定不是為了提倡或鼓勵患者可以更早使用藥品，也不是為了更好地研發(fā)藥品，更不是為了讓生產(chǎn)企業(yè)規(guī)避臨床試驗或藥品審評[10]。而美國鼓勵公司在公共網(wǎng)站上發(fā)布同情用藥藥物使用信息，以促進重癥患者或急需治療的患者參加。

2.3 適用條件 雖然同情用藥可以增加患者用藥的可及性，但是同情用藥適用條件至關(guān)重要，一旦濫用會對患者造成不必要的傷害。美國對新冠患者同情使用瑞德西韋是在患者住院第6天出現(xiàn)病情惡化，現(xiàn)有藥物治療作用不明顯的情況下進行的。通過我國《管理辦法(征求意見稿)》可總結(jié)我國同情用藥制度適用條件主要包括：①患有危及生命或嚴重影響患者生活質(zhì)量需早期干預(yù)且無有效治療手段的疾??；②患者不能通過參加臨床試驗來獲得臨床試驗用藥物；③在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)使用；④患者使用該藥物的獲益大于風險；⑤患者知情同意；⑥其他，例如該藥物已開展臨床試驗[11]。從相關(guān)文件可以推斷我國同情用藥制度需要符合以上所有條件。其中多個條件與國外基本保持一致，但是藥物使用機構(gòu)等條件與其他國家存在區(qū)別，加拿大、法國、澳大利亞等國均未明確在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)使用，只需要在醫(yī)院就可以進行使用。美國還要求對該患者提供臨床試驗藥品不會干擾可能用于此產(chǎn)品開發(fā)或上市審評的臨床試驗[12]。

我國同情用藥的藥品范圍局限在臨床試驗期的藥品，而澳大利亞同情用藥的藥品范圍還包括因商業(yè)或其他原因從澳大利亞市場撤出的藥品[13]。

2.4 申請人 《藥品管理法》未明確同情用藥的申請人，但從《管理辦法(征求意見稿)》可以看出我國同情用藥的注冊申請人以企業(yè)為主。美國對新冠患者同情使用瑞德西韋進行藥物治療是由醫(yī)生提出申請，除美國、加拿大、澳大利亞等國家可由醫(yī)生提出同情用藥的申請外，澳大利亞在特定情況下還可以由牙醫(yī)、護士、藥劑師、心理醫(yī)師等人員提出申請，例如牙醫(yī)可以申請牙科藥品的同情使用；法國nATU是由醫(yī)生提出申請，cATU是由該藥品的制藥公司或其授權(quán)的代表進行申請。由于同情用藥需要對患者病情、藥品療效、是否存在替代性治療等多方面信息進行掌控，無論是制藥公司還是醫(yī)生提出申請都存在各自的優(yōu)缺點，例如醫(yī)生對自己患者病情更為熟悉了解，制藥公司對藥物安全性、有效性更為了解。

2.5 審評或決策機構(gòu) 2014年愛爾蘭藥品管理局批準吉利德公司雷迪帕韋/索非布韋對丙肝患者同情使用；2013年瑞典藥品管理局批準百時美施貴寶制藥公司達卡他韋對基因1型慢性丙型肝炎患者同情使用。對于同情用藥的審評或決策機構(gòu)多由藥品監(jiān)督管理部門負責，少數(shù)由醫(yī)院倫理委員會直接負責，例如意大利[14]，其他部分國家同情用藥審評或決策機構(gòu)如表3。根據(jù)《管理辦法(征求意見稿)》可以看出，我國同情用藥審評或決策機構(gòu)屬于前者，由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心負責同情用藥申請的受理及審評，在臨床試驗用藥物已取得的安全性和有效性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，來決定是否批準申請。但根據(jù)《藥品管理法》，我國的拓展性臨床試驗不需要藥監(jiān)部門審批，僅需要經(jīng)過倫理審查即可[15]。

表3 部分國家同情用藥審評或決策機構(gòu)[16]

2.6 職責規(guī)定 一個完整同情用藥流程大概包括患者、醫(yī)生、醫(yī)院、企業(yè)、政府等主體。我國《管理辦法(征求意見稿)》用較大的篇幅對企業(yè)的職責進行規(guī)定，例如記錄藥物分發(fā)和剩余藥物收回、提交藥物使用的總結(jié)、判斷患者病情、收集藥物使用信息和不良事件等，區(qū)別于澳大利亞、德國等國，沒有過多規(guī)定醫(yī)生的職責，僅包括醫(yī)生對患者臨床獲益評估、配合注冊申請人進行溝通、按照要求進行藥物的使用，主要原因在于我國是將同情用藥視為臨床試驗的一種形式，基本是參照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行用藥。而國外其他部分國家因同情用藥是由醫(yī)生提出用藥申請，醫(yī)生在同情用藥制度體系中受到更多法律約束。

2.7 收費問題 按照《管理辦法(征求意見稿)》相關(guān)規(guī)定，我國同情用藥是作為臨床試驗的一種形式，在拓展性臨床試驗期間，原則上不允許注冊申請人對臨床試驗用藥物收費，及所用藥品的支付方原則上是制藥公司。不同的國家和地區(qū)關(guān)于同情用藥的藥品定價、報銷比例以及費用支付方的規(guī)定不盡相同[17-18]，詳見表4。從統(tǒng)計的情況來看，由制藥公司進行支付的國家僅占有一定比例，大部分還是有償使用藥品，可通過醫(yī)療保險對患者進行補償。法國在同情用藥藥品正式上市后，醫(yī)療產(chǎn)品經(jīng)濟委員會(Economic Committee for Healthcare Products，CEPS)會與制藥公司進行談判確定藥品價格，若低于同情用藥期間價格，制藥公司需償還同情用藥期間藥品銷售的差價。

表4 部分國家同情用藥所用藥品的相關(guān)費用情況

3 啟示

我國剛剛確立同情用藥制度，在很多方面還需不斷探索，應(yīng)以此次新型冠狀病毒肺炎為契機，加快我國同情用藥制度的完善，以應(yīng)對今后可能突發(fā)的公共衛(wèi)生事件或為臨床急需藥品提供制度保障。

3.1 出臺相關(guān)法律文件，使實施制度有法可依 為保障同情用藥制度的順利開展，世界多個國家除了在法律法規(guī)層面作出規(guī)定，還會頒布相關(guān)指南以指導(dǎo)相關(guān)主體實施同情用藥制度?，F(xiàn)階段，我國只有《藥品管理法》在法律層面對同情用藥作出規(guī)定，可操作性存在一定限制，需要制定與同情用藥制度相配套的法規(guī)或規(guī)章對其后期的管理和運行進行規(guī)定與指導(dǎo)。建議我國可依托現(xiàn)有的《管理辦法(征求意見稿)》，經(jīng)過社會征求意見后，盡快發(fā)布正式文件，為同情用藥設(shè)計更為完備、周全的法律制度[19]，對同情用藥的具體內(nèi)容作出詳細規(guī)定，以實現(xiàn)同情用藥制度的實施有法可依。

3.2 完善配套政策體系，與現(xiàn)有制度有機銜接 同情用藥制度的運行機制并不是單一制度的存在，與其他制度、政策相互關(guān)聯(lián)，共同構(gòu)成完整的生態(tài)體系。從某種藥品同情用藥項目啟動到制度實施，再到藥品正式上市(同情用藥結(jié)束)，每個階段都會與現(xiàn)有制度、政策進行關(guān)聯(lián)。在同情用藥啟動階段，涉及藥品效益和風險評估機制、臨床試驗倫理審查制度、臨床試驗機構(gòu)備案管理制度等；在同情用藥實施階段，涉及藥品注冊管理制度、藥品臨床試驗管理制度、藥物警戒制度等；在同情用藥結(jié)束后階段，涉及藥品招標采購制度、藥品醫(yī)保支付制度等。建議在今后同情用藥制度的完善中與其他相關(guān)制度體系建立良好銜接機制。

3.3 明確制度具體內(nèi)容，使建議具有可操作性 基于域外同情用藥制度的經(jīng)驗，結(jié)合《管理辦法(征求意見稿)》的政策導(dǎo)向，根據(jù)我國的具體國情，建議對我國同情用藥制度進行分類管理，對單個或少量患者以及病情特別緊急的申請與其他申請進行區(qū)分，方便管理，同時提高藥物可及性；我國將同情用藥作為臨床試驗的一種形式，建議在以企業(yè)提出申請的基礎(chǔ)上，完善同情用藥申請通道，發(fā)揮醫(yī)生主體的專業(yè)優(yōu)勢，例如可增加醫(yī)生與企業(yè)的溝通機制，醫(yī)生通過與企業(yè)進行溝通實現(xiàn)同情用藥的申請；建議擴大同情用藥使用機構(gòu)范圍，使符合一定資質(zhì)的醫(yī)院也具有使用藥品的權(quán)限；在同情用藥的審評與決策方面，建議發(fā)揮藥品監(jiān)督管理部門和倫理委員會共同作用機制，可以根據(jù)同情用藥分類進行不同的規(guī)定；同情用藥區(qū)別于注冊臨床試驗，建議對醫(yī)生、企業(yè)、政府、醫(yī)院、患者等各方主體的職責進行更為詳細的規(guī)定；鑒于我國現(xiàn)階段主要是由企業(yè)提出同情用藥的申請，建議繼續(xù)維持不收費的模式，但在后期拓展申請通道后，可考慮通過醫(yī)療保險支付的方式改善企業(yè)成本負擔。

本文對我國同情用藥制度的研究基于《藥品管理法》和《管理辦法(征求意見稿)》，但因后者在《藥品管理法》之前發(fā)布，且尚無正式文件，因此在研究過程中可能存在一定偏差。