基于美國FAERS的奧希替尼致心臟毒性的風險分析

婁安琦，甄健存

0 引言

奧希替尼作為新一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors of epidermal growth factor receptor，EGFR-TKIs)，在非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者中應用廣泛。多項RCT均表明，奧希替尼與第一、二代EGFR-TKIs相比具有較好的療效及耐受性[1]。FLAURA研究結果顯示，奧希替尼較標準EGFR-TKIs≥3級不良事件(Adverse events，AES)發(fā)生率更低，分別為34%和45%，嚴重AEs發(fā)生率分別為26.52%和27.44%[2]。雖然不良事件發(fā)生率較低，但奧希替尼所致心臟嚴重AEs發(fā)生率高于標準EGFR-TKIs，分別為2.87%(8例)和0.72%(2例)，包括急性心梗、心絞痛、心房顫動、心臟驟停、心力衰竭、心律失常等。其他各系統(tǒng)嚴重AEs發(fā)生率均低于標準EGFR-TKIs組。

由于奧希替尼較化療及標準EGFR-TKIs心臟毒性發(fā)生率高，且奧希替尼所致心臟毒性死亡的病例時有發(fā)生[3-4]。因此，本文回顧性分析美國 FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)中的相關數據，比較奧希替尼與其他背景藥物引起心臟毒性的信號，以評估其在真實世界應用的相關風險，為臨床安全使用奧希替尼提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究使用的數據來自FAERS藥物警戒監(jiān)測數據庫。利用OpenFDA平臺，收集FAERS數據庫中首要懷疑藥物為奧希替尼，檢索詞“Osimertinib”，時間段為2015年第4季度(即美國 FDA 批準奧希替尼上市時間)至2020年第4季度的AEs報告。為衡量奧希替尼對比其他TKIs的心臟毒性風險，背景藥物選擇吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼，檢索詞為“Gefitinib”、“Erlotinib”、“Afatinib”。為衡量奧希替尼對比其他所有藥物的心臟毒性風險，背景藥物AEs數據為FAERS數據庫中所有數據。同時，為減少偏差，背景藥物的收集時間也為2015年第4季度至2020年第4季度。采用監(jiān)管活動醫(yī)學詞典(MedDRA)對心臟系統(tǒng)AEs進行提取，報告數排名前5位的AEs被納入分析，同時提取年齡、性別、嚴重程度、結局等信息。

1.2 信號檢測方法 為比較奧希替尼與其他TKIs及數據庫中其他藥物發(fā)生心臟毒性事件的風險，本研究采用比例失衡法中的報告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例報告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)進行分析，2種方法均基于四格表，見表1。ROR和PRR是暴露于目標藥物和特定結果發(fā)生幾率之間關聯程度的度量。當ROR值的95%CI下限大于1.0時，認為生成一個不良反應信號。PRR法檢測標準目前沒有統(tǒng)一，在此選用歐盟判斷產生不良反應信號的標準：PRR值的95%CI下限大于1.0，病例報告數≥3。

表1 比例失衡法四格表

ROR=(a/c)/(b/d)

PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]

2 結果

2.1 心臟系統(tǒng)不良事件報告情況 2015年第4季度至2020年第4季度FAERS數據庫中報告的奧希替尼相關不良事件總計8 579例。單用奧希替尼引起的不良事件7 019例(82.0%)，奧希替尼合并其他藥物報告1 560例(18.2%)。在奧希替尼引起的不良事件中，566例為心臟系統(tǒng)不良事件，排名前5位的心臟AE為心衰(167例)、心電圖QT間期延長(99例)、房顫(67例)、心肌梗死(49例)、心包積液(47例)。以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼組成TKIs背景藥物，2015年第4季度至2020年第4季度TKIs背景藥物總不良事件報告數為11 126例，包括吉非替尼3 359例、厄洛替尼3 610例、阿法替尼4 157例;其中心衰117例、心電圖QT間期延長23例、房顫46例、心肌梗死55例、心包積液51例。背景藥物為全部藥物時，統(tǒng)計2015年第4季度至2020年第4季度FAERS數據庫中藥物不良事件總計10 511 400例。其中心衰26 740例、心電圖QT間期延長13 062例、房顫31 293例、心肌梗死41 198例、心包積液7 217例。詳見表2。

表2 2015-2019年心臟系統(tǒng)不良事件報告情況

2.2 奧希替尼心臟毒性風險及轉歸 對以奧希替尼為首要懷疑藥品報告的心臟系統(tǒng)不良事件進行信號分析，ROR及PRR見表3、表4。根據信號分析，與TKIs背景藥物相比，奧希替尼發(fā)生心衰的ROR為1.9(95%CI:1.5～2.4)、PRR為1.9(95%CI:1.5～2.4)，心電圖QT間期延長的ROR為5.6(95%CI:3.6～8.9)、PRR為5.6(95%CI:3.5～8.8)，房顫的ROR為1.9(95%CI:1.3～2.8)、PRR為1.9(95%CI:1.3～2.7)，均產生不良反應信號，說明奧希替尼發(fā)生心衰、心電圖QT間期延長及房顫的風險高于TKIs背景藥物。尤其是心電圖QT間期延長的發(fā)生風險顯著升高，值得關注。與其他所有藥物相比，奧希替尼發(fā)生心衰的ROR為7.8(95%CI:6.7～9.1)、PRR為7.6(95%CI:6.6～8.9)，心電圖QT間期延長的ROR為9.4(95%CI:7.7～11.4)、PRR為9.3(95%CI:7.6～11.3)，房顫的ROR為2.6(95%CI:2.1～3.4)、PRR為2.6(95%CI:2.1～3.3)，心肌梗死的ROR為1.5(95%CI:1.1～1.9)、PRR為1.5(95%CI:1.1～1.9)，心包積液的ROR為8.0(95%CI:6.0～10.7)、PRR為8.0(95%CI:6.0～10.6)，均產生不良反應信號，說明奧希替尼發(fā)生心臟AEs的風險高于其他藥物。尤其是心電圖QT間期延長及心包積液的發(fā)生風險顯著高于其他藥物，值得關注。

表3 比例失衡法計算奧希替尼對比背景藥物的ROR

表4 比例失衡法計算奧希替尼對比背景藥物的PRR

奧希替尼所致心臟毒性的人群特征及結局見表5。其中，心衰是奧希替尼最常見的心臟AEs，占總AEs的1.9%，占心臟AEs的29.5%。在所有心臟AEs中，女性發(fā)生率遠高于男性。超過95%的不良反應為嚴重不良反應，且預后較差。在奧希替尼所致心臟毒性中，心肌梗死的致死率最高，達36.7%，其次為心衰32.3%，心包積液25.5%，房顫23.9%，心電圖QT間期延長18.2%。心衰患者中3.6%的患者致殘。心電圖QT間期延長患者中危及生命的發(fā)生率為14.1%，致殘發(fā)生率為5.1%，心包積液中有12.8%的患者危及生命，心肌梗死為12.2%。

表5 奧希替尼所致心臟毒性的人群特征及結局

3 討論

根據FAERS數據庫，所有與奧希替尼相關的不良事件中，6.6%與心臟有關。信號檢測結果提示，與TKIs背景藥物相比，奧希替尼發(fā)生心衰、心電圖QT間期延長及房顫的風險升高，尤其是心電圖QT間期延長的發(fā)生風險顯著升高。FLAURA研究結果顯示，奧希替尼較標準EGFR-TKIs心臟系統(tǒng)不良事件發(fā)生率高，分別為2.87%(8例)和0.72%(2例)，包括急性心梗、心絞痛、心房顫動、心臟驟停、心力衰竭、心律失常等[2]。該研究報道的所有等級AEs中，奧希替尼組中10%的患者出現心電圖QT間期延長，標準EGFR-TKIs組為4%,與信號檢測結果一致。一項Meta分析比較了奧希替尼與卡鉑/順鉑+培美曲塞以及奧希替尼與吉非替尼/厄洛替尼之間的心臟毒性發(fā)生率，將心衰、射血分數下降和QT間期延長作為結局指標[5]。結果顯示，奧希替尼組心衰發(fā)生率為3.763%，對照組為1.453%(RR=2.719 95%CI=1.094～6.755,P= 0.031)。奧希替尼組射血分數下降發(fā)生率為2.867%，對照組為1.211% (RR=2.502,95%CI=0.927～6.753,P=0.070)。奧希替尼組QT間期延長發(fā)生率為6.272%，對照組為2.906% (RR=2.623,95%CI=1.374～5.007,P=0.003)。結果與信號檢測結果一致。此外，將所有藥物作為背景藥物得到的信號檢測結果提示，奧希替尼發(fā)生心臟AEs的風險高于其他藥物。尤其是心電圖QT間期延長及心包積液的發(fā)生風險顯著高于其他藥物。奧希替尼藥品說明書中已收錄QT間期延長，但其他心臟AEs未收錄，值得關注。本研究局限性在于目前沒有ADR信號檢測的金標準，本研究采用目前常用的信號挖掘方法ROR法和PRR法，靈敏度高，但在樣本量小時容易出現假陽性。研究中涉及的AEs報告數均遠遠超過3例，較好地避免了假陽性出現，結果比較可靠。

奧希替尼所致心臟毒性的機制尚不明確。其中，QT間期延長作為嚴重不良反應，可能引起室性心動過速，常需要停藥。動物研究已經證實，QT間期延長可能與奧希替尼抑制PI3K通路有關，奧希替尼在犬心肌細胞內發(fā)揮PI3K抑制劑的作用，可以降低PI3K信號傳導，引起多個離子通道電流變化，從而導致QT間期延長[6]。奧希替尼所致心衰也可導致患者中斷治療，停藥后?？珊棉D[7]。有研究認為，奧希替尼所致心臟毒性可能與抑制HER2有關，HER2在包括心肌細胞膜在內的多器官系統(tǒng)中表達，在心肌細胞存活、生長和應激反應中發(fā)揮重要作用[8-9]。

本研究發(fā)現，使用奧希替尼的患者心電圖QT間期延長的風險在統(tǒng)計學上顯著增加(ROR=9.4，PRR=9.3)。QT間期延長可導致室性心動過速和尖端扭轉性心動過速，并有潛在的致命后果。有報道，使用奧希替尼的患者中該AE致死率達18.2%，有14.1%的患者有生命危險。建議合并有其他心血管并發(fā)癥及心電圖QT間期延長危險因素，如電解質紊亂、左心室肥大等的患者定期進行心電圖檢查[10]。在出現心電圖QT間期延長的患者中，39.0%存在聯合用藥，建議在服用奧希替尼期間避免聯合應用能導致QT間期延長的藥物，如大環(huán)內酯類抗生素、抗心律失常類藥物等。此外，影響奧希替尼血藥濃度的藥物可導致奧希替尼療效降低或毒性增加，聯合用藥時應謹慎。當檢測結果異常時，根據藥品說明書調整劑量：當至少2次單獨的心電圖檢測提示QT間期大于500 ms時，暫停使用奧希替尼，直至QT間期小于481 ms或恢復到基線水平。當QT間期延長并出現嚴重心律失常的癥狀或體征時，永久停用奧希替尼。心衰也是導致奧希替尼治療終止的嚴重AE之一，本研究檢出心衰信號強度較為突出(ROR=7.8，PRR=7.6)，且預后較差，有32.3%的患者死亡，6.6%的患者危及生命。根據ACC/AHA/HFSA心衰管理指南(2017版)：在有心臟危險因素的情況下，在心衰癥狀出現之前，定期檢測心功能是有益的。目前尚無指南推薦對服用奧希替尼患者的心功能進行常規(guī)檢測，但本研究推薦對合并有心血管并發(fā)癥及心臟危險因素的患者進行常規(guī)檢測[11]，并根據藥品說明書載明的劑量調整方法進行調整：當出現無癥狀性的左心室射血分數絕對值相對基線下降10%并低于50%時，暫停奧希替尼治療最多4周，如果改善至基線水平，重新開始治療；如果未改善至基線水平，永久性終止治療。當患者出現癥狀性充血性心衰時，永久性終止治療。

本文的局限性在于，該研究是基于FAERS數據庫的回顧性研究，服用奧希替尼患者的心血管系統(tǒng)基線特征尚不明確，可能對結果產生誤差。此外，可能并非所有不良事件都在FAERS中報告，奧希替尼心臟毒性的實際發(fā)生率無法確定。所以，雖然奧希替尼與心臟AE的發(fā)生存在統(tǒng)計學關聯，但因果關系仍需進一步驗證。盡管如此，本研究的臨床意義顯著，奧希替尼在EGFR突變NSCLC患者中應用廣泛，有必要監(jiān)測患者治療相關毒性的癥狀和體征。對于奧希替尼的潛在心臟毒性先前已有報道，本研究對FAERS數據庫的分析證實了這一發(fā)現。隨著奧希替尼使用的日益增長，有必要監(jiān)測心臟毒性：對所有使用奧希替尼的患者監(jiān)測心衰癥狀和體征，對合并有其他心血管并發(fā)癥及心衰、心電圖QT間期延長危險因素的患者考慮定期監(jiān)測超聲心動圖及心電圖，以及關注聯合用藥的心臟毒性，以降低心臟毒性致死率，提高患者生存期。

4 結論

基于FAERS數據庫，本研究顯示，與其他EGFR-TKIs相比，奧希替尼發(fā)生心衰、心電圖QT間期延長及房顫的風險升高，與其他所有藥物相比，奧希替尼的心臟毒性顯著升高。服用奧希替尼時，應考慮監(jiān)測心衰的體征和癥狀、超聲心動圖及心電圖。