離體豬食管模型同步臨床病例在食管內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)學(xué)習(xí)曲線中的作用探討*

劉世育，李振濤，吳傳楠，張海涵，高之峰，劉霞，王莊梅，陳光俠

[徐州市第一人民醫(yī)院（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院） 1.消化內(nèi)科；2.病理科，江蘇 徐州 221100]

食管癌是我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率居惡性腫瘤第6 位，死亡率居第4 位[1]。隨著高清電子內(nèi)鏡和窄帶成像技術(shù)（narrow-band imaging，NBI）等內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及內(nèi)鏡醫(yī)生早癌診斷意識(shí)的提高，早期食管癌檢出率逐年增高[2-3]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù) （endoscopic submucosal dissection，ESD）治療早期食管癌可到達(dá)與外科手術(shù)相似的臨床效果，且ESD 具有創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、并發(fā)癥少及恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療早期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)及首選技術(shù)[4]。但ESD 操作難度大，開展初期出血和穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率較高，限制了其在臨床中的應(yīng)用，特別是對(duì)于ESD 例數(shù)相對(duì)較少的基層醫(yī)院，掌握該技術(shù)難度更大。有研究[5-10]報(bào)道，動(dòng)物模型可以促進(jìn)ESD 學(xué)習(xí)曲線，活體、離體豬胃和結(jié)腸模型的有效性已得到證實(shí)。國(guó)外亦有文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道了活體及離體豬食管模型的有效性，但國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。為了持續(xù)、穩(wěn)定地提高食管ESD 技術(shù)，筆者規(guī)律地利用離體豬食管模型進(jìn)行練習(xí)，并同步臨床早期食管癌患者實(shí)施ESD，練習(xí)效果較好。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月－2019年12月本科室連續(xù)行ESD 治療的早期食管癌患者25 例，平均年齡（60.1±14.0）歲，男17 例，女8 例，所有患者自愿選擇ESD 治療并于術(shù)前簽署知情同意書。本研究經(jīng)徐州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 25例患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in 25 patients

兩位內(nèi)鏡醫(yī)生參與本培訓(xùn)計(jì)劃，一位39歲女性，一位35 歲男性，均可熟練操作胃腸鏡，有國(guó)內(nèi)及日本的內(nèi)鏡中心進(jìn)修學(xué)習(xí)經(jīng)歷，女性及男性內(nèi)鏡醫(yī)生分別有20及5例胃ESD操作經(jīng)驗(yàn)。男性內(nèi)鏡醫(yī)生在4例離體豬食管ESD操作后，開始臨床早期食管癌患者操作。每例開始時(shí)，先由年輕男性內(nèi)鏡醫(yī)生操作，當(dāng)操作困難時(shí)，更換為經(jīng)驗(yàn)相對(duì)豐富的女性內(nèi)鏡醫(yī)生操作。

1.2 離體豬食管ESD

按需于市場(chǎng)采購(gòu)重量1 至2 kg 帶有長(zhǎng)約20 cm 食管及長(zhǎng)約10 cm十二指腸的離體豬胃。離體豬胃及食管預(yù)處理：在離體豬胃的胃底部切開一小孔，用自來(lái)水反復(fù)沖洗，充分洗凈豬胃、食管表面、內(nèi)部黏液、污物及血跡，必要時(shí)使用二甲硅油及碳酸氫鈉清洗，清洗干凈后將胃置于打孔盆中，食管置于開好槽的泡沫板上，入口處用牙簽固定。見圖1。

圖1 離體豬食管ESD步驟Fig.1 ESD protocol of esophagus in isolated pig

1.3 器材

高清放大內(nèi)鏡（生產(chǎn)廠家：日本奧林巴斯，型號(hào)：GIF-H260Z）、治療內(nèi)鏡（生產(chǎn)廠家：日本奧林巴斯，型號(hào)：GIF-Q260J）、Dual 刀（生產(chǎn)廠家：日本奧林巴斯，型號(hào)：KD-650L 及KD-650Q）、IT 刀（生產(chǎn)廠家：日本奧林巴斯，型號(hào)：KD-612L）、氬離子凝固器（生產(chǎn)廠家：德國(guó)愛爾博，型號(hào)：300S）及和諧夾（生產(chǎn)廠家：南京微創(chuàng)）等。

1.4 早期食管癌患者ESD

找到病灶后，距病灶邊緣3～5 mm處進(jìn)行電凝標(biāo)記，用生理鹽水與靛胭脂混合，于標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)進(jìn)行多點(diǎn)黏膜下注射，抬起病灶，沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)“C”形切開病變周圍黏膜后，再行黏膜下剝離，最后固定標(biāo)本。見圖2。

圖2 臨床患者ESD步驟Fig.2 ESD protocol of clinical patients

1.5 觀察指標(biāo)

食管ESD 部位、操作時(shí)間（標(biāo)記病變至剝離結(jié)束）、切除標(biāo)本面積（長(zhǎng)/2×寬/2×3.14）、完整切除情況（包括完整大塊切除、完整分塊切除和不完整切除）、并發(fā)癥（損傷肌層次數(shù)、出血和穿孔）和術(shù)后病理等。

1.6 相關(guān)定義

1.6.1 早期食管癌指局限于食管黏膜層的鱗狀細(xì)胞癌，不論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.6.2 整塊切除病灶在內(nèi)鏡下被整塊切除，并獲得單塊標(biāo)本。

1.6.3 完全切除／R0 切除內(nèi)鏡下切除標(biāo)本的側(cè)切緣和基底切緣無(wú)腫瘤殘留。

1.6.4 內(nèi)鏡下治愈切除①屬于R0切除；②黏膜內(nèi)癌，或黏膜下層浸潤(rùn)深度不超過200 μm（SM1）的黏膜下癌；③無(wú)脈管浸潤(rùn)；④組織學(xué)類型為高分化和中分化[2]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行單因素方差分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 離體豬食管ESD

共完成36 例次離體豬食管ESD。其中，2017年15例次（食管下段10例次，中段5例次），2018年12例次（食管下段6例次，中段6例次），2019年9例次（食管下段4 例次，中段5 例次）。標(biāo)本面積1.2～9.9 cm2，平均5.6 cm2；手術(shù)時(shí)間29～80 min，平均41.0 min；剝離熟練度3.4～67.8 min/cm2，平均10.5 min/cm2。到第8例時(shí)，剝離熟練度明顯提升，達(dá)到平臺(tái)期，約10.5 min/cm2，第1年（2017年）的剝離熟練度明顯低于第2 和3年（2018年和2019年）（17.2、5.6和5.8 min/cm2，P<0.05），第2年與第3年比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見圖3。第1年（2017年）肌層損傷明顯多于第2和3年（2018年和2019年）（中位數(shù)為2.0、0.0 和0.0 次/例，P<0.05），第2年與第3年比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 離體豬食管ESD相關(guān)情況比較Table 2 Comparison of ESD related situation of isolated pig esophagus

圖3 離體豬食管ESD剝離熟練度趨勢(shì)Fig.3 Trend of ESD dissection proficiency in isolated pig esophagus

2.2 早期食管癌患者ESD

共完成25 例患者早期食管癌ESD。2017年7 例，2018年7 例，2019年11 例，上、中和下段食管分別為5、8 和12 例。手術(shù)時(shí)間60～240 min，平均97.8 min，第1、2 和3年比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。25例患者中，有6例因操作困難而更換醫(yī)生；剝離熟練度8.0～79.6 min/cm2，平均21.3 min/cm2；到第8例時(shí)，剝離熟練度明顯提升，達(dá)到平臺(tái)期，約21.3 min/cm2，第1年（2017年）的剝離熟練度明顯低于第2 和3年（2018年和2019年）（39.3、16.6 和12.7 min/cm2，P<0.05），但第2年與第3年比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見圖4。第1年（2017年）的肌層損傷明顯多于第2和3年（2018年和2019年）（中位數(shù)為1.0、0.0和0.0次/例，P<0.05），但第2年與第3年比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。整塊切除率為100.0%，R0切除率為96.0%，治愈性切除率為92.0%（2018年1 例病理示低分化腺癌，黏膜下層浸潤(rùn)400 μm，追加放療，2017年1 例水平切緣陽(yáng)性，隨訪半年復(fù)查胃鏡無(wú)殘留），僅2017年有1 例較大ESD 發(fā)生了穿孔，轉(zhuǎn)手術(shù)治療，總的穿孔率為4.0%，無(wú)遲發(fā)性出血發(fā)生。見表3。

表3 早期食管癌患者ESD相關(guān)情況比較Table 3 Comparison of ESD related situation in early esophageal cancer patients

圖4 食管ESD連續(xù)實(shí)例剝離熟練度趨勢(shì)Fig.4 Trend of dissection proficiency of esophageal ESD continuous cases

3 討論

由于食管壁薄和管腔窄而直的解剖學(xué)特點(diǎn)，對(duì)食管ESD技術(shù)要求較高。相對(duì)于胃ESD，食管ESD的操作復(fù)雜而精細(xì)，若發(fā)生縱隔炎及張力性氣胸等并發(fā)癥，可危及患者生命。因此，食管ESD操作難度大及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，也是內(nèi)鏡醫(yī)生學(xué)習(xí)及應(yīng)用食管ESD的主要障礙。本研究顯示，食管ESD的安全性（整塊切除率和治愈性切除率）和有效性（剝離熟練度），隨著例數(shù)的增加和時(shí)間的推移均明顯提升，內(nèi)鏡醫(yī)生若要基本獨(dú)立并掌握食管ESD技術(shù)，在熟悉胃ESD的基礎(chǔ)上，至少還需要16 例ESD 的積累（8 例離體豬食管+8 例臨床患者）。對(duì)于初學(xué)者，每個(gè)月至少需2 例食管ESD，可能是防止技術(shù)生疏的一個(gè)合理載量，本研究的培訓(xùn)策略明顯減少了臨床患者操作例數(shù)，對(duì)于缺少足夠食管ESD例數(shù)的基層醫(yī)院，可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

有研究[13]提示，至少完成30 例臨床食管ESD 才能熟練掌握該技術(shù)，與本研究中的結(jié)果有差異，該研究中只有一名僅2 例胃ESD 相關(guān)操作經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)生，而本院的內(nèi)鏡醫(yī)生均有一定的ESD操作經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)還進(jìn)行了胃和結(jié)腸ESD的操作訓(xùn)練，并且是兩位內(nèi)鏡醫(yī)生相互密切合作；對(duì)于較大病變，長(zhǎng)時(shí)間操作時(shí)可更換操作者，能獲得更好的效果，讓操作中的內(nèi)鏡醫(yī)生有了一定的心理優(yōu)勢(shì)。因此，本研究縮短了學(xué)習(xí)周期，獲得了較好的臨床效果。

有研究[5-6，9]顯示，在活體豬上行食管ESD 培訓(xùn)，可發(fā)揮非常有價(jià)值的作用，但由于活體豬的費(fèi)用昂貴，需要特殊的設(shè)備，很少醫(yī)院能夠配備所需的設(shè)備及承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，使其應(yīng)用于臨床受到了極大的限制。因此，本研究提供了所有單位能夠負(fù)擔(dān)的離體豬食管ESD 培訓(xùn)模型，該模型所需要的材料簡(jiǎn)便易得，僅需約50 元人民幣。然而，離體豬食管模型與臨床實(shí)際病例主要有兩個(gè)不同：一是離體模型沒有血供，實(shí)際操作中的止血步驟在模型中缺失；二是沒有實(shí)例中因蠕動(dòng)、呼吸和心跳影響所致的食管活動(dòng)。由于食管ESD操作精細(xì)，這兩個(gè)區(qū)別對(duì)于初學(xué)者來(lái)說并不十分重要。

整塊切除率和完全切除率是評(píng)估食管ESD治療效果的主要因素。日本一項(xiàng)多中心回顧性研究[4]顯示，ESD 治療早期食管鱗癌的整塊切除率可達(dá)96.7%，完全切除率達(dá)84.5%；國(guó)內(nèi)的研究[14-15]報(bào)道，食管ESD整塊切除率為90.2%～100.0%，完全切除率為78.0%～98.3%。本研究顯示，臨床病例整塊切除率為100.0%，完全切除率96.0%，治愈性切除率為92.0%，達(dá)到了國(guó)內(nèi)外先進(jìn)水平。并發(fā)癥率是ESD操作質(zhì)量的預(yù)測(cè)因子之一。一項(xiàng)Meta 分析[16]顯示，早期食管癌患者ESD 治療的穿孔和出血發(fā)生率分別是5.0%和2.1%。本研究沒有遲發(fā)性出血，僅有1例穿孔，發(fā)生在開展初期的較大病例中。離體豬食管及臨床患者ESD 肌層損傷也逐漸減少，2017年、2018年和2019年的中位數(shù)分別為2.0、0.0 和0.0 次/例及1.0、0.0 和0.0次/例，說明：食管ESD操作初期比較難，但獲得相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)和技能之后，學(xué)習(xí)曲線將縮短，而操作熟練度逐漸提升也證明了這一點(diǎn)。

筆者使用離體豬食管模型的食管ESD 培訓(xùn)策略，與日本及國(guó)內(nèi)大的內(nèi)鏡中心結(jié)果相似，具有較高的安全性和有效性。初始的離體豬食管模型培訓(xùn)，加速了食管ESD學(xué)習(xí)曲線，隨后持續(xù)的離體豬食管ESD練習(xí)及臨床病例ESD 操作，是技術(shù)持續(xù)提高及維持的關(guān)鍵。能否進(jìn)行規(guī)律的ESD操作，是大的內(nèi)鏡中心和基層醫(yī)院的區(qū)別所在。因此，規(guī)律的離體豬食管ESD練習(xí)，可以幫助這項(xiàng)高難度技術(shù)維持熟練度。本研究顯示，每個(gè)月至少2 例ESD 可能是一個(gè)合理的最小載量。除此之外，兩個(gè)內(nèi)鏡醫(yī)生合作可以獲得更好的臨床結(jié)果，尤其對(duì)于需要較長(zhǎng)操作時(shí)間的病例。

綜上所述，本培訓(xùn)策略可能對(duì)剛開展食管ESD的基層醫(yī)院有一定的借鑒作用，但臨床效果需要更大的多中心研究來(lái)驗(yàn)證。