半量瑞替普酶靜脈溶栓對(duì)急性心肌梗死患者血流動(dòng)力、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞及安全性的影響

白延平 郭婭婭

延安大學(xué)附屬醫(yī)院心臟血管中心，延安 716000

大多數(shù)急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者動(dòng)脈血流較差、冠狀動(dòng)脈斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，如果沒(méi)有及時(shí)清除，會(huì)引起血管堵塞等，導(dǎo)致患者心肌缺血時(shí)間增加，最終發(fā)生心肌壞死，增加患者的病死率［1］。AMI發(fā)生時(shí)缺血、缺氧會(huì)導(dǎo)致血管張力增加，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性被破壞，最終脫落，使得循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（circulating endothelial cells，CEC）增加。CEC是反映機(jī)體血管損傷的標(biāo)志物［2］。栓塞后及時(shí)開通堵塞血管，恢復(fù)血流通常是治療AMI的根本治療原則和途徑。目前臨床上應(yīng)用較多的是靜脈溶栓，其在醫(yī)院應(yīng)用條件不受限制，因此它的治療方式接受人群更為廣泛。文獻(xiàn)報(bào)道，半量瑞替普酶對(duì)AMI的治療具有一定效果［3］。瑞替普酶是第3代特異性纖溶酶，具有使用方便、出血率低、溶栓效果佳等優(yōu)勢(shì)，成為治療AMI的靜脈溶栓常用藥物。但目前尚未有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道該藥物對(duì)血流動(dòng)力及CEC的影響。基于此，本試驗(yàn)研究半量瑞替普酶靜脈溶栓對(duì)AMI患者血流動(dòng)力、CEC及安全性的影響，為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

1、研究對(duì)象和分組

收集2020年1月至2022年1月于延安大學(xué)附屬醫(yī)院就診的AMI患者90例，根據(jù)治療藥物的不同分為對(duì)照組（尿激酶治療）、研究組（半量瑞替普酶治療），每組45例患者。兩組患者一般資料對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1?；颊咧椴⑼?，且本次試驗(yàn)已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組急性心肌梗死患者臨床資料對(duì)比

2、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）胸痛時(shí)間在30 min以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本次使用藥物過(guò)敏者；（2）近2周內(nèi)有手術(shù)或創(chuàng)傷史；（3）合并其他臟器重大疾病者；（4）活動(dòng)性出血者。

3、治療方法

治療前全部患者均服用300 mg阿司匹林腸溶片，7 d后改為100 mg/d，在溶栓治療后給予患者滴注肝素。對(duì)照組給予尿激酶（北京賽升藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11021256，藥品規(guī)格：10萬(wàn)U）治療，將150萬(wàn)U的尿激酶與葡萄糖（5%）混勻后于靜脈滴注0.5 h。研究組給予瑞替普酶［愛德藥業(yè)（北京）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20030095，藥品規(guī)格：5.0 mU片；15.0 mU］治療。根據(jù)5 mU+5 mU分2次于靜脈注射瑞替普酶，2次間間隔0.5 h。

4、觀察指標(biāo)

4.1、檢測(cè)兩組患者血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)干預(yù)前后運(yùn)用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)全部患者的血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)：左心房平均壓（mean left atrial pressure，mLAP）、肺動(dòng)脈平均圧（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）、平均左房室瓣壓力差（malignant mitral valve prolapse，mMVP）。

4.2、檢測(cè)兩組患者CEC、血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）表達(dá)CEC：Perooll法分離計(jì)數(shù)。取各組患者靜脈血3 ml，將其置于含有枸櫞酸鈉的試管中，加入等量生理鹽水混勻，用長(zhǎng)針頭從試管底部緩慢加入密度1.050的Perooll分離液1.6 ml，1 500 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，分為3層，上層密度在1.050以下，中層密度=1.050，下層密度在1.050以上。取上、中層液離心，棄上清后加入生理鹽水混勻后取0.1 ml低于血細(xì)胞計(jì)數(shù)，顯微鏡下計(jì)數(shù)，中層液直接計(jì)數(shù)，計(jì)數(shù)4次，取均值。單位：細(xì)胞數(shù)（cells）/0.9 μl。ET-1：取各組患者靜脈血3 ml，離心后取上清。采用放射免疫法測(cè)定ET-1水平，具體按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作［上海晶抗生物工程有限公司，貨號(hào)：JK-（a）-0083］說(shuō)明書進(jìn)行。

4.3、檢測(cè)兩組患者血管再通率根據(jù)文獻(xiàn)［5］血管再通特征，于干預(yù)后0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h觀察血管再通率。

4.4、檢測(cè)兩組患者心血管事件及并發(fā)癥檢測(cè)兩組患者心血管事件（梗死后心絞痛、心力衰竭、再梗死、休克等）及住院期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（出血、死亡）。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、兩組患者血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)

治療前兩組患者mLAP、mPAP、mMVP水平對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），經(jīng)過(guò)治療后mLAP、mPAP、mMVP水平均降低（均P＜0.05），且以研究組降低更為顯著（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組急性心肌梗死患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比（kPa，±s）

表2 兩組急性心肌梗死患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比（kPa，±s）

注：對(duì)照組尿激酶治療，研究組半量瑞替普酶治療；mLAP為左心房平均壓，mPAP為肺動(dòng)脈平均圧，mMVP為平均左房室瓣壓力差；與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間治療前治療后組別對(duì)照組研究組t值P值對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)45 45 45 45 mLAP 3.82±0.61 3.85±0.57 0.241 0.810 2.64±0.52a 1.79±0.45a 8.292＜0.001 mPAP 6.88±0.67 6.86±0.68 0.141 0.889 5.43±0.52a 4.19±0.47a 11.870＜0.001 mMVP 2.52±0.37 2.49±0.40 0.369 0.713 1.58±0.34a 0.93±0.37a 8.677＜0.001

2、兩組患者CEC、ET-1表達(dá)

治療前兩組患者ET-1、CEC水平對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），在經(jīng)過(guò)治療后兩組患者ET-1、CEC水平均降低（均P＜0.05），且以研究組降低更為顯著（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組急性心肌梗死患者治療前后CEC、ET-1水平對(duì)比（±s）

表3 兩組急性心肌梗死患者治療前后CEC、ET-1水平對(duì)比（±s）

注：對(duì)照組尿激酶治療，研究組半量瑞替普酶治療；ET-1為內(nèi)皮素-1，CEC為循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞；與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間治療前治療后組別對(duì)照組研究組t值P值對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)45 45 45 45 ET-1（pg/ml）142.38±15.64 145.32±14.98 0.911 0.365 118.47±12.34a 84.36±9.21a 14.860＜0.001 CEC（cells/0.9μl）上層7.45±1.62 7.50±1.58 0.148 0.883 6.85±1.12a 3.57±0.81a 15.920＜0.001中層6.64±1.35 6.59±1.37 0.174 0.862 5.73±1.08a 2.74±0.75a 15.250＜0.001

3、兩組患者血管再通率

研究組患者在不同時(shí)間的血管再通率均高于對(duì)照組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組急性心肌梗死患者血管再通率對(duì)比[例（%）]

4、檢測(cè)兩組患者心血管事件及并發(fā)癥

研究組患者心血管事件的發(fā)生率以及并發(fā)癥的產(chǎn)生率與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

表5 兩組急性心肌梗死患者心血管事件及并發(fā)癥對(duì)比[例（%）]

討 論

AMI產(chǎn)生會(huì)使冠狀動(dòng)脈狹窄等導(dǎo)致血流不暢，長(zhǎng)時(shí)間的血液流通不暢會(huì)發(fā)生心肌壞死，最后導(dǎo)致室性心律失常和泵衰竭。該病一般起病急，是心血管疾病中較為嚴(yán)重的。相關(guān)報(bào)道顯示，治療AMI的方法一般首選靜脈溶栓［6］。因?yàn)殪o脈溶栓治療不受經(jīng)濟(jì)條件限制，操作簡(jiǎn)單，效果顯著。尿激酶是第一代溶栓藥物，不具有纖維蛋白選擇性，會(huì)影響機(jī)體的纖溶系統(tǒng)，沖入用藥會(huì)產(chǎn)生抗性，其臨床治療效果并不理想。瑞替普酶是第三代溶栓藥物，應(yīng)用快捷、方便且半衰期長(zhǎng)。其可通過(guò)誘導(dǎo)纖維蛋白溶解并抑制其聚集，發(fā)揮溶栓作用。該藥物不會(huì)引起機(jī)體免疫系統(tǒng)損傷，對(duì)凝血系統(tǒng)影響較小，治療效果顯著。研究提示在半量瑞替普酶對(duì)心肌梗死患者的溶栓效果顯著且治療風(fēng)險(xiǎn)低［7］。在本試驗(yàn)中，使用半量瑞替普酶溶栓的患者在不同時(shí)間點(diǎn)的血管再通率均高于尿激酶治療患者，另外，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率均較低。這提示半量瑞替普酶可有效增加血管再通率并抑制并發(fā)癥的產(chǎn)生，對(duì)于AMI的治療具有一定的安全性，與梁雁麗［8］的研究結(jié)果相似。分析原因，可能是由于半量瑞替普酶對(duì)纖溶系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)無(wú)影響，應(yīng)用其后不易發(fā)生出血，可反復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，降低了患者的不良反應(yīng)及病死率，因此運(yùn)用半量瑞替普酶治療具有一定的安全性。

對(duì)于AMI的治療，關(guān)鍵點(diǎn)在于快速恢復(fù)堵塞血管的血供，以防止患者因長(zhǎng)時(shí)間血流不暢引發(fā)的不可逆性損傷。瑞替普酶可通過(guò)其能夠水解纖維蛋白等溶解血栓，具有溶栓率高、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，可顯著降低AMI患者的病死率。文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)檢測(cè)AMI患者血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化，可反映患者病情嚴(yán)重情況以及評(píng)估并發(fā)癥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)溶栓治療具有重要意義［9］。在本試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)治療后兩組mLAP、mPAP、mMVP水平均降低，且以研究組更為顯著。這提示，半量瑞替普酶可更好地改善患者的血管循環(huán)，從而改善患者的血流動(dòng)力學(xué)，這可能與其血漿半衰期長(zhǎng)、對(duì)凝血及纖溶系統(tǒng)無(wú)影響有關(guān)。

在機(jī)體內(nèi)，血管內(nèi)皮不但起到屏障作用，還可通過(guò)分泌血管活性物質(zhì)調(diào)控血管平滑肌張力。在AMI產(chǎn)生時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，使血管活性物質(zhì)減少，影響平滑肌張力，使得血管收縮，阻力增加。血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志著血管發(fā)生病變，CEC是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物，與損傷程度呈正相關(guān)。研究提示，心力衰竭和不穩(wěn)定心絞痛的患者外周血CEC明顯增加［10］。AMI發(fā)生時(shí)可促使ET-1增高，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生，而氧自由基又可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得CEC增加。研究提示，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抵消ET-1效應(yīng)，提高內(nèi)皮舒血管物質(zhì)活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞生成氧化氮，減輕氧化劑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，以達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療后兩組患者ET-1、CEC水平均降低，且以研究組效果更為顯著。這提示，半量瑞替普酶具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，分析原因可能是由于半量瑞替普酶血漿半衰期長(zhǎng)、血漿清除速度慢等優(yōu)點(diǎn)，改善了AMI患者的血液流變學(xué)，抑制了ET-1、CEC水平，減少了對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，從而發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。

綜上所述，半量瑞替普酶靜脈溶栓可改善AMI患者的血流動(dòng)力學(xué)，通過(guò)抑制CEC表達(dá)可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，且并發(fā)癥發(fā)生率低，對(duì)于AMI的治療具有一定的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突