NEJM:阿比特龍聯(lián)合強的松用于轉(zhuǎn)移性去勢敏感型前列腺癌患者的治療

朱國棟 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

轉(zhuǎn)移性去勢敏感型前列腺癌占美國新發(fā)前列腺癌患者的3%，對這類患者的常規(guī)治療方案為雄激素阻斷治療，即包括雙側(cè)睪丸切除或黃體激素釋放激素類似物、聯(lián)合或不聯(lián)用第一代雄激素受體阻斷劑，這種治療方案早已成為這類前列腺癌患者的標準治療方案。但研究發(fā)現(xiàn)，雖然絕大多數(shù)患者對雄激素阻斷療法初期均非常有效，但許多患者平均在1年后都進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌。究其原因，可能與雄激素受體信號通路再激活有關(guān)，包括腎上腺分泌的雄激素、腫瘤內(nèi)分泌的雄激素、雄激素受體的構(gòu)型改變、甾醇類激素相關(guān)信號通路的效應(yīng)等。

醋酸阿比特龍，可抑制合成雄激素的關(guān)鍵酶細胞色素P-450c17，用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌的治療。前期研究證實，無論前列腺癌患者之前是否接受過多西他賽化療，阿比特龍與強的松聯(lián)用，均可明顯延長這些轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌患者的總生存期。還有研究顯示，對那些高危局限性前列腺癌患者，采取阿比特龍+強的松聯(lián)合雄激素阻斷的新輔助治療，可降低腫瘤負荷，提示在那些新發(fā)轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌患者出現(xiàn)去勢抵抗之前，抑制性腺外雄激素合成，對于控制腫瘤進展具有潛在效應(yīng)。2017年7月27日新英格蘭醫(yī)學雜志刊文[FIZAZI K，TRAN N，F(xiàn)EIN L，et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic，castration-sensitive prostate cancer[J].NEJM,2017，377(4):352-360]，評價了醋酸阿比特龍加強的松，同時聯(lián)合雄激素阻斷治療對于新發(fā)轉(zhuǎn)移性去勢敏感型前列腺癌患者的療效。該文是一項雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，涵蓋34個國家的235家單位，包括歐洲、亞太地區(qū)、拉美以及加拿大。將1 199例前列腺癌患者隨機分為阿比特龍組(雄激素阻斷治療+阿比特龍1 000 mg，1次/d+強的松5 mg，1次/日)或安慰劑組(雄激素阻斷治療+雙安慰劑)。研究的兩個主要觀察終點為總生存期以及影像學無進展生存期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在研究中期考評點進行分析發(fā)現(xiàn)，隨訪中位時間為30.4月，阿比特龍組患者的中位總生存時間顯著長于安慰劑對照組(未達到vs.34.7月，死亡風險比=0.62，95%CI=0.51～0.76，P<0.001)。阿比特龍組患者的中位影像學無進展生存期為33.0月，安慰劑組患者的中位影像學無進展生存期為14.8月(疾病進展或死亡風險比=0.47；95%CI=0.39～0.55，P<0.001)。其他顯著優(yōu)良的次要觀察終點也見于阿比特龍組，包括疼痛進展時間、前列腺癌后續(xù)治療啟動時間、化療啟動時間、前列腺特異性抗原進展時間(上述指標的P值均<0.001)，下一次癥狀性骨相關(guān)事件發(fā)生時間(P=0.009)。上述結(jié)果被獨立數(shù)據(jù)分析及安全監(jiān)管委員會一致建議推薦揭盲該臨床試驗結(jié)果，并讓安慰劑患者同時接受阿比特龍治療。但研究發(fā)現(xiàn)，3級高血壓以及低血鉀的發(fā)生率在阿比特龍組明顯較高。研究認為，醋酸阿比特龍+強的松聯(lián)合雄激素阻斷治療可顯著提升新發(fā)轉(zhuǎn)移性去勢敏感型前列腺癌患者的總生存期及影像無進展生存期(楊森研究及發(fā)展委員會資助，ClinicalTrials.gov編號：NCT01715285)。

點評：轉(zhuǎn)移性去勢敏感型前列腺癌患者長期以來一直采取傳統(tǒng)的雄激素阻斷治療方案，雖然絕大多數(shù)患者在治療初期都非常有效，但很多患者會很快進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌。本文報道了將雄激素阻斷療法聯(lián)合阿比特龍及強的松用于轉(zhuǎn)移性去勢敏感型前列腺癌患者的多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照的III期臨床試驗。結(jié)果證實，阿比特龍組患者影像學無進展生存期以及總生存期均顯著長于安慰劑對照組；患者的疼痛進展時間、前列腺癌后續(xù)治療啟動時間、化療啟動時間、前列腺特異性抗原進展時間均明顯優(yōu)于安慰劑對照組。因此，本文提示對那些新發(fā)轉(zhuǎn)移性去勢敏感型前列腺癌患者建議在采取傳統(tǒng)雄激素阻斷治療的基礎(chǔ)上，加用阿比特龍及強的松治療，使患者獲得最大程度的治療受益。