苯達莫司汀聯(lián)合伊沙佐米對MM患者sVCAM-1、β2-MG和超聲參數(shù)的影響

劉 敏， 余卓君， 梁 艷， 黃知平， 唐元艷

長江大學附屬荊州醫(yī)院血液科， 湖北 荊州 434020

多發(fā)性骨髓瘤(MM)的發(fā)生與不良生活方式、病毒感染、接觸化學毒物等因素存在聯(lián)系，其主要臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、腎功能不全、凝血功能異常、骨痛、血鈣升高等[1]。目前臨床多通過常規(guī)放化療、免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、造血干細胞移植等手段對其進行治療。伊沙佐米是具有安全性良好、半衰期長等特點的蛋白酶體抑制劑，可有效抑制骨髓瘤細胞的增殖[2]。苯達莫司汀是一種在實體瘤、血液系統(tǒng)中路應用較為廣泛的抗腫瘤藥物，具有抗代謝作用及烷化劑的雙功能，與伊沙佐米聯(lián)合使用可使治療效果提升[3,4]?？扇苄匝芗毎じ椒肿?1(sVCAM-1)主要在活化的巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞中存在，可降低機體抗腫瘤反應，β2-微球蛋白(β2-MG)是與多發(fā)性骨髓瘤病情發(fā)展存在密切聯(lián)系的血生化指標，β2-MG高表達提示腫瘤細胞增長速度加快，兩者均可用于評估多發(fā)性骨髓瘤患者疾病嚴重程度[5,6]。彩色多普勒超聲是具有操作簡單、無創(chuàng)、重復性好、經(jīng)濟等優(yōu)點的影像學檢測手段，在乳腺癌、肝癌、宮頸癌等多種癌癥臨床療效的評估中均有應用[7]，但關(guān)于其在多發(fā)性骨髓瘤療效評估中的應用還需深入。本研究采用苯達莫司汀聯(lián)合伊沙佐米對多發(fā)性骨髓瘤患者進行治療，分析療效及其對sVCAM-1、β2-MG水平的影響，并采用超聲檢查，探究治療前后患者超聲參數(shù)變化，明確其對多發(fā)性骨髓瘤療效的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2021年2月在我院進行治療的100例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象，隨機分為對照組(50例)和研究組(50例)。對照組：年齡48～68歲，平均年齡(51.23±11.92)歲；病程1～9年，平均病程(4.25±1.68)年；體質(zhì)量指數(shù)(23.26±2.40)kg/m2。研究組：年齡49～69歲，平均年齡(52.20±11.99)歲；病程1～10年，平均病程(4.31±1.70)年；體質(zhì)量指數(shù)(23.31±2.41) kg/m2。兩組患者年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：所有患者均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》[8]中的診斷標準；均經(jīng)骨髓檢查確診；本文研究患者及其家屬均知情，并簽署知情同意書。排除標準：合并免疫系統(tǒng)疾病者；2個月內(nèi)有外傷史者；肝功能衰竭者；合并心功能不全者；精神異常者；合并嚴重感染者。

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組均給予保肝、水化、抑酸護胃、堿化尿液等對癥治療，給予地塞米松(廣東南國藥業(yè)有限公司；國藥準字：H44024618；規(guī)格：0.75 mg×100片)，40 mg/d，部分高齡者為20 mg/d，第1、8、15、22天服用；對照組給予苯達莫司汀(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司；國藥準字：H20193358；規(guī)格：25 mg/瓶)，60 mg/d，第1、2天使用。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予伊沙佐米(Takeda Pharma A/S；國藥準字：H20180010；規(guī)格：4 mg×3粒)，口服，4 mg/d，第1、8、15天服用，28 d為一個療程，共治療4個療程。

1.2.2sVCAM-1、β2-MG水平檢測

兩組患者在治療前、治療結(jié)束后1 d各抽取靜脈血7 mL，以離心半徑3 cm、轉(zhuǎn)速3000 r/min離心處理15 min，分離上層血清，-70 ℃保存待檢。通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測sVCAM-1水平。sVCAM-1 ELISA試劑盒(上海遠慕生物科技有限公司；貨號：YM-S0154)通過免疫比濁法對兩組患者β2-MG水平進行檢測。

1.2.3超聲檢查

通過彩色多普勒超聲(飛利浦公司，型號：7500)對兩組患者進行超聲檢查，采用C3540凸陣探頭，頻率：2～4 Hz，取患者側(cè)臥位進行檢查，啟用腎臟專用程序，通過二維超聲測量腎臟長度、寬度、厚度，計算腎臟體積，并測量葉間動脈收縮期最大流速(PSV)、阻力指數(shù)(RI)，共測量3次取平均值，隨后，將患者調(diào)整為俯臥位，對皮質(zhì)背向散射積分(IBS)、髓質(zhì)IBS進行檢測獲取。

1.2.4療效評估

對患者治療效果進行評估，患者分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展。將完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定判定為治療有效，將疾病進展判定為治療無效[7]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后sVCAM-1、β2-MG水平對比

如表1所示，治療后，兩組sVCAM-1、β2-MG水平均下降，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后超聲參數(shù)對比

如表2所示，治療后，兩組腎臟體積、腎臟長度、葉間動脈PSV均升高，且研究組明顯高于對照組；治療后，兩組皮質(zhì)IBS、髓質(zhì)IBS、葉間動脈RI均下降，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后超聲參數(shù)對比

2.3 研究組不同治療效果患者的超聲參數(shù)比較

如表3所示，與治療無效患者相比，治療有效患者腎臟體積、腎臟長度、葉間動脈PSV較高，皮質(zhì)IBS、髓質(zhì)IBS、葉間動脈RI較低(P<0.05)。

表3 研究組不同治療效果患者的超聲參數(shù)對比較

2.4 兩組臨床療效對比

如表4所示，研究組治療有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組臨床療效對比

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是發(fā)病人群為中老年人的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其主要發(fā)病機制為漿細胞異?？寺⌒栽鲋?，患者總體生存期為3～5年，患者采用蛋白酶體抑制劑、自體造血干細胞移植、免疫調(diào)節(jié)劑治療后雖然預后明顯改善，但患者易復發(fā)，進而對其生命安全構(gòu)成了嚴重威脅[9]。

本文研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者在激素使用基礎(chǔ)上經(jīng)苯達莫司汀聯(lián)合伊沙佐米治療后其治療有效率明顯高于苯達莫司汀單一治療。相關(guān)學者研究發(fā)現(xiàn)[10-12]，伊沙佐米是一種安全性較高、可長期使用且患者治療依從性較高的新型口服型蛋白酶體抑制劑，可有效抑制骨髓瘤細胞增殖，且出現(xiàn)的不良反應多在可耐受范圍內(nèi)，但單一使用療效并不理想，臨床多與來那度胺、地塞米松聯(lián)合使用，其療效提升較為明顯，但與苯達莫司汀結(jié)合使用的相關(guān)研究較少，苯達莫司汀是在烷化劑耐藥基礎(chǔ)上研發(fā)的氮芥衍生物，在多種實體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤的治療中均有應用，苯達莫司汀對腫瘤細胞具有殺傷作用，進而延長了患者生存時間，同時改善了患者生活質(zhì)量。表明苯達莫司汀聯(lián)合伊沙佐米對多發(fā)性骨髓瘤的治療效果較好。

本文研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者經(jīng)苯達莫司汀聯(lián)合伊沙佐米治療后sVCAM-1、β2-MG水平下降較為明顯。研究發(fā)現(xiàn)[13-17]，多發(fā)性骨髓瘤患者sVCAM-1、β2-MG呈高表達。sVCAM-1可對個體獲得性免疫反應激發(fā)、控制范圍、程度等造成影響，在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，可對巨噬細胞、淋巴細胞的信息傳遞形成介導，且可與單核細胞、淋巴細胞表面受體進行結(jié)合，進而抑制其向病灶區(qū)的聚集，最終起到降低機體抗腫瘤反應的作用，促進了多發(fā)性骨髓瘤患者病情的發(fā)展。β2-MG可對多發(fā)性骨髓瘤細胞增殖、克隆活性進行有效反映，正常情況下，血液中β2-MG濃度較低，可自由通過腎小管，進而被近曲小管所重新吸收，而多發(fā)性骨髓瘤患者因免疫系統(tǒng)穩(wěn)定破壞，使得淋巴細胞活性增加，導致β2-MG分泌增加，同時多發(fā)性骨髓瘤患者腎小管因腫瘤細胞浸潤，導致β2-MG濾過減少，最終導致血清中β2-MG含量增加[15-17]。與本文研究結(jié)果一致。表明兩者聯(lián)合可較好地抑制患者病情發(fā)展，減輕患者腎功能損傷。

研究顯示[18-20]，多發(fā)性骨髓瘤患者因大量輕鏈的產(chǎn)生，使得近端小管中輕鏈濃度增加，進而誘導了DNA降解、小管細胞凋亡，同時促進了遠端小管管型的形成，最終引發(fā)腎小管間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮，造成了腎損傷，因此對于腎損傷嚴重程度的判斷對于多發(fā)性骨髓瘤患者療效評估具有重要作用。彩色多普勒超聲可對多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能進行檢查，腎實質(zhì)回聲增強、RI升高、腎稍縮小、PSV降低均可提示患者存在腎損傷，分析其原因為腎損傷患者因遠端小管管型形成，進而造成了腎小囊水壓增高，進而對葉動脈RI、PSV造成了影響，此外，腎小管間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮可對髓質(zhì)、腎皮質(zhì)單位體積內(nèi)散射體濃度造成影響，進而造成了皮質(zhì)IBS、髓質(zhì)IBS異常變化[21]。本文研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者通過苯達莫司汀聯(lián)合伊沙佐米治療后腎臟體積、皮質(zhì)IBS、腎臟長度、葉間動脈PSV、髓質(zhì)IBS、葉間動脈RI水平變化明顯，且治療有效患者腎臟體積、腎臟長度、葉間動脈PSV水平較高，皮質(zhì)IBS、髓質(zhì)IBS、葉間動脈RI水平較低，提示超聲診斷可作為評估多發(fā)性骨髓瘤患者腎損傷的重要手段，為療效評估提供有效借鑒。

綜上所述，對多發(fā)性骨髓瘤患者采用經(jīng)苯達莫司汀聯(lián)合伊沙佐米治療，可以降低sVCAM-1、β2-MG水平，緩解腎損傷，超聲評估進一步證明兩藥聯(lián)合具有較好的治療效果，有利于患者預后。但是本文研究樣本較少，因此，還需后續(xù)進一步論證。