腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌280例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

黃毅，潘藝，李磊，劉啟岑，王楨

乳腺癌是目前全球發(fā)病率最高，腫瘤原因死亡率也位居前列的腫瘤［1-2］。隨著乳腺腫瘤學(xué)理論研究的發(fā)展，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）在臨床腋窩淋巴結(jié)陰性（cN0期）的乳腺癌病人中已經(jīng)被腋窩淋巴結(jié)前哨活檢（SLNB）取代［3］，但目前醫(yī)生操作熟練程度、乳腺癌SLNB示蹤劑［4］、SLNB術(shù)中病理診斷［5］、SLNB微轉(zhuǎn)移灶［6］的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法對(duì)前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）轉(zhuǎn)移情況判斷均存在影響，有必要對(duì)臨床腋窩淋巴結(jié)陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人病理特征進(jìn)行分析，為病人整體治療措施選擇更為安全妥當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年1月至2019年12月就診于黃山市人民醫(yī)院的280例cN0期乳腺癌病人的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病人均行根治性手術(shù)治療（包括SLNB和ALND），病理確診乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；②術(shù)前檢查無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③術(shù)前彩超、鉬靶等影像學(xué)檢查腋窩淋巴結(jié)陰性；④臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①男性乳腺癌；②雙側(cè)乳腺癌；③炎性乳腺癌；④既往有腋窩放療或手術(shù)史；⑤術(shù)前接受新輔助放化療。本研究為觀察性研究，不干預(yù)病人標(biāo)準(zhǔn)治療，不影響病人預(yù)后，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 手術(shù)方式根據(jù)病人意愿選擇乳腺癌改良根治術(shù)，保乳+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，乳房單純切除+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)等根治性手術(shù)方式，SLNB采取亞甲藍(lán)術(shù)中染色，SLNB術(shù)中冰凍或術(shù)后石蠟切片染色陽(yáng)性病人繼續(xù)行ALND。所有手術(shù)均由具有5年以上工作經(jīng)歷的乳腺外科醫(yī)生施行，根據(jù)術(shù)后病理確診的淋巴結(jié)情況分為陽(yáng)性組（有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和陰性組（無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提取病人的確診年齡、絕經(jīng)情況、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤位置、原發(fā)灶大小、組織學(xué)分級(jí)、生長(zhǎng)因子受 體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮Ki67、脈管瘤栓及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)數(shù)據(jù)。指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)：ER、PR≥1%為陽(yáng)性；Ki67≥14%為高表達(dá)，Ki67＜14%為低表達(dá)。2017年St.Gallen共識(shí)將乳腺癌分子分型分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、Her-2過(guò)表達(dá)型和三陰性型［7］。組織學(xué)分級(jí)根據(jù)2012年WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：依照腺管形成、核的多形性、核分裂數(shù)評(píng)分，3項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分相加，3～5分為Ⅰ級(jí)，6～7分為Ⅱ級(jí)，8～9分為Ⅲ級(jí)。脈管瘤栓陽(yáng)性定義為在高倍鏡下癌灶或癌旁組織的血管或淋巴管中可見成團(tuán)的癌細(xì)胞［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)性及方差齊性的連續(xù)變量以表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行差異比較，分類變量以發(fā)生率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)，對(duì)兩組資料進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用二元logistic回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共入組280例臨床腋窩淋巴結(jié)陰性cN0期乳腺癌病人，總體人群年齡范圍27～85歲，中位年齡51歲。全部病人均行乳腺癌根治性手術(shù)治療，根據(jù)術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果分為陽(yáng)性組（有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）78例（27.86%）和陰性組（無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）202例（72.14%）。

單因素分析結(jié)果表明組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、Ki67和脈管瘤栓與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，見表1。腫瘤長(zhǎng)徑增大，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高，P=0.012，腫瘤組織學(xué)分級(jí)越高，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大，P=0.019，Ki67高表達(dá)，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高，P=0.007，脈管瘤栓陽(yáng)性，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，P＜0.001，見表1。

表1 cN0期乳腺癌280例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析/例

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、Ki67和脈管瘤栓四個(gè)因素（P＜0.001）納入二元logistic回歸方程，其中自變量中組織學(xué)分級(jí)以1級(jí)為參考值，腫瘤長(zhǎng)徑以T1為參考值，Ki67以低表達(dá)為參考值，脈管瘤栓以無(wú)脈管瘤栓為參考值，因變量以窩淋巴結(jié)陰性組為對(duì)照。計(jì)算各因素的相對(duì)OR值。結(jié)果顯示，脈管瘤栓是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR95%CI：17.80（9.07，36.58）；而且腫瘤大小T3期也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR95%CI：4.52（1.09，19.67），見表2。

表2 cN0期乳腺癌280例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

3 討論

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)確定乳腺癌病人的臨床分期，也是預(yù)測(cè)預(yù)后的重要指標(biāo)之一，關(guān)系病人整體治療方案制定［9］。2019版《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》中指出對(duì)cN0期乳腺癌病人，SLNB在臨床應(yīng)用上可以安全有效地替代ALND［10］。但是真實(shí)世界調(diào)研中發(fā)現(xiàn)SLNB在不同級(jí)別醫(yī)院的普及仍存在差別［11］，而且國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院（62.73%）均僅適用藍(lán)染料作為示蹤劑，僅有14.55%的醫(yī)院適用雙示蹤的辦法，另外術(shù)中冰凍切片等待時(shí)間長(zhǎng)、冰凍病理存在假陰性等情況限制，有一部分病人通過(guò)SLNB無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估腋窩淋巴結(jié)情況，造成SLNB假陰性的風(fēng)險(xiǎn)增加［12］，影響病人綜合治療策略的制定和遠(yuǎn)期療效。而ALND的施行對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性病人往往是過(guò)度治療，會(huì)增加病人上肢淋巴水腫、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等并發(fā)癥的發(fā)生率，影響病人生活質(zhì)量［13］。目前臨床上ALND仍是阻止腋窩復(fù)發(fā)的有效辦法，反向淋巴作圖的開展也可以在盡可能保留上肢淋巴回流的情況下徹底清除腋窩可能轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)［14］。因此如在術(shù)前可以對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)評(píng)估，可以為病人個(gè)體化選擇手術(shù)策略，盡可能減少淋巴結(jié)清掃所導(dǎo)致的手術(shù)創(chuàng)傷，同時(shí)避免陽(yáng)性淋巴結(jié)的遺漏，為病人后期的綜合治療決策提供準(zhǔn)確依據(jù)，提高病人治愈率和生存質(zhì)量。本研究入組280例臨床腋窩陰性病人，其中78例通過(guò)前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩清掃證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率27.8%，這與文獻(xiàn)報(bào)道SLN轉(zhuǎn)移率為20%～30%相符［15］。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、Ki67、和脈管瘤栓與淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組病人年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理類型、絕經(jīng)情況、腫瘤位置之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組織學(xué)分級(jí)與乳腺癌腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為關(guān)系密切，組織學(xué)分級(jí)程度高的癌細(xì)胞分化越差，同時(shí)惡性程度相較越高，更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［16］。Ki67是腫瘤細(xì)胞增殖程度的可靠反應(yīng)指標(biāo)，研究表明Ki67表達(dá)水平對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為評(píng)估和預(yù)后的判斷有非常重要的意義，從本研究結(jié)果顯示，Ki67并不作為cN0期乳腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，這可能與入組病人選擇有關(guān)，納入標(biāo)準(zhǔn)為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性會(huì)限制部分Ki67高表達(dá)病人入組，造成選擇偏移。

多因素logistics回歸分析指出腫瘤T3期和脈管瘤栓是cN0期乳腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴血管侵犯是腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人的重要預(yù)后因素［17］。乳腺癌原發(fā)病灶大小是對(duì)乳腺腫瘤進(jìn)行分期的重要指標(biāo)，病理學(xué)研究證實(shí)，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到一定程度，腫瘤新生血管生成會(huì)明顯加快，為腫瘤生長(zhǎng)儲(chǔ)備更多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使腫瘤更容易侵犯周圍組織，也使之生長(zhǎng)更快，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移［18］。腫瘤細(xì)胞侵入血管淋巴管后發(fā)生淋巴血管瘤栓，這種現(xiàn)象與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移相關(guān)，如果腫瘤合并周圍組織淋巴血管侵犯，提示該腫瘤惡性程度高，同時(shí)侵襲性強(qiáng)［19］。脈管浸潤(rùn)使腋窩淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，脈管浸潤(rùn)病人腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于脈管浸潤(rùn)陰性病人。因此原發(fā)腫瘤較大，術(shù)前穿刺或腫塊切除病理證實(shí)有脈管浸潤(rùn)時(shí)，應(yīng)盡可能采取雙示蹤方案提高前哨淋巴結(jié)檢出率，確保冰凍準(zhǔn)確性，減少SLN假陰性率發(fā)生，必要時(shí)可行低位腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)［20］。

基于本研究，我們發(fā)現(xiàn)脈管瘤栓和腫瘤大小是cN0期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于T3期和術(shù)前穿刺或活檢病理證實(shí)有脈管瘤栓病人，應(yīng)根據(jù)情況擬定個(gè)體化手術(shù)方案，以達(dá)到精準(zhǔn)治療，改善病人預(yù)后和生存質(zhì)量。