基于磁共振引導下的經(jīng)顱磁對卒中后抑郁患者的療效

曹海杰 李 響 張洪蕊 劉陵鑫 孫亞魯

濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東 濟寧 272000

通信作者：李響

重復經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）是經(jīng)FDA 認證的一種安全有效的治療措施，可有效緩解難治抑郁癥患者的癥狀［1］。影像學研究發(fā)現(xiàn)［2］，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是rTMS 抗抑郁最佳的刺激區(qū)域，它位于Brodman 分區(qū)的BA9 和46 區(qū)；即rTMS治療腦卒中患者抑郁障礙的有效率可能取決于DLPFC 定位的確切位置［3］。首次針對抑郁癥的患者進行rTMS 刺激時采用了“5 cm 方法”將治療部位定位在DLPFC。首先，通過誘發(fā)一側(cè)大腦對側(cè)手部肌肉的反應來確定運動區(qū)域，定位該運動區(qū)域在頭皮的位置，然后線圈向左側(cè)移動5 cm，即常規(guī)5 cm 的定位方法。這種線圈放置方法易于執(zhí)行，但未考慮大腦運動區(qū)域和DLPFC 之間距離的個別變化，也未考慮到頭部大小的差異，所以在實際應用中會出現(xiàn)偏差。限于臨床應用與成本限制，無法使用神經(jīng)導航的方法精確定位DLPFC 的位置，即采用了磁共振成像進行個體化定位，比較磁共振引導下定位的經(jīng)顱磁治療卒中后抑郁的效果是否優(yōu)于常規(guī)定位下的刺激。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2020-07—2021-10 入住濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院60 例確診為卒中后抑郁障礙的患者。本研究是一個雙盲試驗，參與者根據(jù)其最初的一般資料進行分組，將60 例患者采用隨機數(shù)字表法隨機分配給3組：A組（假刺激組）、B組（常規(guī)定位刺激組）、C 組（磁共振引導下定位刺激組），每組20例。3組患者在年齡、性別、性質(zhì)、病變部位均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions in the three groups

1.2 入組標準納入標準：卒中診斷需經(jīng)頭顱CT或MRI 檢查證實其符合腦卒中的診斷標準，抑郁診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準》且漢密爾頓抑郁量表-17 項（HAMD-17）評分≥8 分，年齡18～75歲，病程1～6個月；能配合治療及量表評估者；簽署知情同意書。排除標準：嚴重認知障礙及言語障礙者，體內(nèi)有金屬植入者，嚴重心、腦血管疾病患者，卒中前診斷為抑郁。

1.3 方法

1.3.1 干預方法：3 組患者均給予常規(guī)康復訓練，同時根據(jù)患者現(xiàn)階段存在的功能障礙采取相應的康復手段，包括常規(guī)偏癱肢體綜合訓練以及關(guān)節(jié)松動訓練；訓練頻率為6d/周，30 min/（次·d），共治療4周。

3 組患者均在常規(guī)訓練基礎(chǔ)上給予經(jīng)顱磁治療。本研究采用英國Magstim 公司生產(chǎn)的Rapid2 型經(jīng)顱磁刺激儀。確定運動閾（motor threshold，MT）：刺激靶點的區(qū)域為利手側(cè)拇短展肌的皮質(zhì)代表區(qū)（M1區(qū)），將圓形線圈與顱骨相切，連續(xù)刺激10次，其中連續(xù)5 次能夠引起拇指外展肌的運動作為患者的MT 值；參數(shù)設(shè)置：刺激頻率為10 Hz，刺激強度為80%運動閾值（MT），刺激時間為5 s，休息時間為20 s，共800個脈沖。20 min/d，治療5d，持續(xù)4周。

線圈放置位置A組：線圈垂直于顱骨放置；B組：線圈位置位于副矢狀面內(nèi)“手部運動熱點”前5 cm處；C 組：線圈放置在MRI 引導下dlPFC的區(qū)域，它在MRI圖像上的位置為額葉中回前1/3和中1/3之間以及額葉上溝和額葉下溝之間，即Brodmann 區(qū)域F2 和BA46之間；描記區(qū)域由放射科醫(yī)生和康復醫(yī)師共同確定。

頭皮定位方法：本研究使用的坐標系是由MRIcron 構(gòu)建的的3D 大腦邊界框，將3D 邊界框調(diào)整到與真實腦空間圖相同大小。首先由醫(yī)生確定dlPFC的位置并標記該點的坐標為E（Ea，Eb，0）（圖1）；另外在頭皮標記耳后點記為F（Fa，F(xiàn)b，0）（圖2）。然后由頭皮表面F點出發(fā)，豎直向上移動ΔX=Eb—Fb至點F1；再由點F1水平向左移動ΔY=Ea—Fa至點E1，則投射到頭皮的E1 點即為點E在皮膚表面的位置見圖3。

圖1 確定rTMS刺激部位，并標記該點的坐標，記為點E（131，220，0），XYZ坐標系Figure 1 Determine the rTMS stimulation site，and mark the coordinates of the point，denoted as point E（131，220，0），XYZ coordinate system

圖2 在皮膚表面標記一個點并記下坐標，記為點F（61，246，0），XYZ坐標系Figure 2 Mark a point on the skin surface and record the coordinates，marked as point F（61，246，0），XYZ coordinate system

圖3 確定TMS 刺激點E 在皮膚表面的對應位置E1，XYZ 坐標系Figure 3 Determine the corresponding position E1 of the TMS stimulation point E on the skin surface，XYZ coordinate system

1.3.2 評定方法：每組患者治療前及接受治療4周后進行量表評估，分別采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）以及改良指數(shù)（MBI）評定患者的認知功能以及日常生活能力，評分越高，其功能越好；采用蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）以及漢密爾頓抑郁自評量表（HAMD）比較3 組治療前后抑郁程度，得分越高，抑郁程度越嚴重。MARDS分為極度，重度，中度，輕度和緩解期4個等級；HAMD評分21～35可確診為抑郁癥，＞35分為嚴重抑郁癥。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間資料比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用卡方χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前后各觀察指標比較治療前，3組患者MoCA及MBI 評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療后，3組患者MoCA 及MBI 評分均較前有顯著提高（P＜0.05），治療后組間比較顯示B組評分改善優(yōu)于A組（P＜0.05），C組相對于B組有明顯改善（P＜0.01），見表2。

表2 3組治療前后MBI及MoCA評分比較 （±s）Table 2 Comparison of MBI and MoCA scores before and after treatment in 3 groups （±s）

表2 3組治療前后MBI及MoCA評分比較 （±s）Table 2 Comparison of MBI and MoCA scores before and after treatment in 3 groups （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.05，cP＜0.01

組別A組B組C組n 20 20 20 MBI評分/分治療前47.40±3.61 48.40±3.36 48.45±3.03治療后51.20±2.95a 53.15.±2.89ab 58.50±3.30abc MoCA評分/分治療前16.10±2.51 16.90±2.78 16.20±2.29治療后19.15±3.23a 21.25±2.89ab 25.40±3.32abc

2.2 3 組患者治療前后MADRS 及HAMD 評分比較治療前，3 組患者HAMD 及MADRS 評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療4 周后，3 組患者HAMD 及MADRS 評分均有顯著性降低（P＜0.05），治療后組間比較顯示B組評分改善優(yōu)于A組（P＜0.05），且C組相對于B組有明顯改善（P＜0.01），見表3。

表3 3組患者治療前后MADRS及HAMD評分比較 （±s）Table 3 Comparison of MADRS and HAMD scores before and after treatment in 3 groups （±s）

表3 3組患者治療前后MADRS及HAMD評分比較 （±s）Table 3 Comparison of MADRS and HAMD scores before and after treatment in 3 groups （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.05，cP＜0.01

組別A組B組C組n 20 20 20 MADRS評分/分治療前21.95±1.88 21.85±1.69 22.85±1.81治療后20.00±1.95a 18.65±1.89ab 15.75±3.14abc HAMD評分/分治療前25.35±2.35 25.10±2.47 24.90±2.22治療后22.10±2.08a 20.55±2.53ab 17.45±3.90abc

3 討論

卒中后患者常并發(fā)多種生理及心理障礙，抑郁是卒中患者較為常見的并發(fā)癥；此外1/3卒中后抑郁患者伴有難治性抑郁癥（TRD），其抑郁癥狀將長期存在［4］。近年來，rTMS 在治療PSD 和難治性抑郁癥等方面起到很大的作用，且療效顯著［5-6］；本研究中，經(jīng)顱磁刺激組相對于假刺激組其抑郁程度的改善有顯著性提高，經(jīng)顱磁能夠有效改善卒中后抑郁。研究認為［7］經(jīng)顱磁可通過線圈產(chǎn)生的感應磁場穿過頭皮顱骨，進而在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生動作電位導致基礎(chǔ)神經(jīng)元的去極化，參與抑郁癥狀中涉及的神經(jīng)回路的調(diào)制。

經(jīng)顱磁治療卒中后抑郁患者的效果與多種因素相關(guān)。影響因素包括rTMS 序列、刺激強度、頻率以及刺激的位置；如高頻可以增加皮層興奮性［8］，低頻可以抑制皮層興奮性［9］。實際應用發(fā)現(xiàn)TMS療效在于刺激靶點的選擇。20世紀90年代以來，人們通過對腦卒中和腫瘤患者的影像學觀察發(fā)現(xiàn)，左前額葉病變增加了抑郁的風險，即抑郁患者大多數(shù)都伴有左前額葉的病變［10］。原發(fā)性抑郁癥的功能性神經(jīng)影像學研究報告發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可以有效的改善DLPFC區(qū)域低代謝的情況［11］。與既往研究一致［12-13］，大腦前額區(qū)域參與復雜的情緒、認知及行為過程；因此本研究把左側(cè)前額葉區(qū)域作為經(jīng)顱磁治療腦卒中患者的靶向位置。

1995 年首次提出5 cm 的方法作為標準方法，以方便定位DLPFC的刺激目標。它處于運動皮質(zhì)熱點前5 cm 處，這種“5 cm 方法”隨后被用于更大的臨床試驗，并獲得FDA批準。然而，這種定位方法被證實并不準確，它沒有考慮個體頭骨形狀和解剖學的差異。研究發(fā)現(xiàn)54%的抑郁癥患者使用5 cm的方法定位時，磁共振成像檢測到線圈位置與真實目標之間的平均偏差為20.4 mm［14］。HERWIG 等［15］發(fā)現(xiàn)只有31.8%的受試者使用5 cm 的方法正確定位。赫布斯曼等［16］報告，在傳統(tǒng)定位DLPFC 的前方和側(cè)方施加刺激比常規(guī)5 cm 的位置更加有效，臨床研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)定位側(cè)方或者前方0.5～1 cm 的位置相對更有效［17］。DLPFC的位置位于額葉中回前1/3和中1/3之間以及額葉上溝和額葉下溝之間，大致相當于Brodmann分區(qū)的BA9和BA46［18］，研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)5 cm的位置大多位于BA6 或BA8 上方，即刺激位點相對于BA9處于更靠后和更靠上的位置。為了更加有效改善卒中后抑郁患者的功能，需要更為精準的方法來定位DLPFC區(qū)域。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后3組患者各項評分均較治療前有顯著改善，可推斷3組患者在康復干預之后大腦局部功能得到恢復，其抑郁程度較治療前明顯降低，患者參與康復的意愿得到提高，即MBI 評分較前改善。組間比較顯示，B、C 2組患者改善優(yōu)于A組，C組相對B 組抑郁評分顯著降低；表明基于磁共振成像定位的左前額葉皮質(zhì)區(qū)域更加準確，不同患者之間相對均一，個體差異得到有效控制，定位越準確其抑郁改善越明顯，與之前的觀點一致［19］。研究［20-26］發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的定位技術(shù)（5 cm）相比，以左前額葉皮質(zhì)區(qū)域（BA46）為靶點的神經(jīng)導航引導的10 Hz rTMS可以有效減少自殺意念并緩解抑郁癥狀，與本研究結(jié)果相一致。目前國際上最先進的是導航經(jīng)顱磁定位，即配有神經(jīng)導航系統(tǒng)的TMS 結(jié)合MRI 進行結(jié)構(gòu)像定位，可以對相應腦部區(qū)域進行準確定位［27-33］。由于導航成本高，臨床實用較少。本研究采用經(jīng)磁共振引導下的定位方法，確定患者大腦DLPFC 結(jié)構(gòu)的區(qū)域，以耳根為參照點，通過MRIcron 確定三維空間位置，明確其在大腦皮質(zhì)的位置，便可進行準確定位，效果同樣顯著。

本研究顯示磁共振引導下定位的經(jīng)顱磁刺激相對于常規(guī)定位，其抑郁改善更為顯著，該定位方法值得在臨床上應用、推廣。然而本研究限于臨床實用性未能采用導航定位的方式，相對位置并不十分準確。今后的研究中可以結(jié)合導航經(jīng)顱磁，探討經(jīng)顱磁治療卒中后抑郁更準確的定位。