初診帕金森病患者的偏側化研究

張榮桂 華 平 于翠玉 劉衛(wèi)國

南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210096

通信作者：劉衛(wèi)國

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是全球第二大神經(jīng)退行性病變，主要表現(xiàn)為運動遲緩、震顫、僵直等運動癥狀以及嗅覺減退、便秘、睡眠障礙等非運動癥狀［1-2］。偏側或不對稱起病是PD 顯著的臨床特征［3］，腦影像及神經(jīng)病理的相關研究也證實PD 的不對稱性［4］。2015 年國際運動障礙協(xié)會（Movement Disorder Society，MDS）提出運動癥狀起病的偏側化是帕金森病診斷的支持證據(jù)，而對稱起病歸為診斷帕金森病的“警示征”［5］。有研究表明，PD 患者的非運動癥狀與運動癥狀偏側起病存在相關性，但目前研究較少［6-7］。本研究以初診未服藥的PD 患者為研究對象，探討偏側起病PD 患者間的運動、非運動癥狀的差異及相關影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2017-11—2019-09 南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的178 例初診未服藥的帕金森病患者，其中男88例，女90例，均為右利手，所有受試者均由2名以上神經(jīng)?？漆t(yī)生體格檢查，本研究患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.1 初診PD 入組標準：（1）診斷符合2015 年MDS提出的PD 診斷標準［5］；（2）首次就診，未服用抗帕金森病藥物。

1.1.2 初診PD 排除標準：（1）藥物、腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等引起的帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；（2）已服藥的PD 患者；（3）不能配合量表評估；（4）合并嚴重的心、肝、腎等慢性疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料：收集患者的性別、年齡、發(fā)病年齡及病程等一般資料。采用統(tǒng)一帕金森評估量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）評估患者運動癥狀，非運動癥狀問卷篩查表（non-motor symptoms questionnaire，NMS Quest）評估患者非運動癥狀；簡易智能評估量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估患者認知功能；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）和 漢 密 爾 頓 焦 慮 量 表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）評估患者情緒狀態(tài)，帕金森病患者睡眠量表（Parkinson’s disease sleep scale，PDSS）評估患者睡眠情況。

1.2.2 初診PD 患者偏側化分組：追溯病史，并將UPDRS III 的第20～26 項的右側震顫、僵直、運動遲緩總分減去左側總分，差值＞0 定義為右側起病（right-onset Parkinson’s disease，R-PD），差值＜0定義為左側起?。╨eft-onset Parkinson’s disease，L-PD），排除差值等于0 或自述雙側同時起病的患者；此外，本研究招募的均為右利手，故R-PD 也為優(yōu)勢側起?。╠ominant side，DS-PD），L-PR 也為非優(yōu)勢側起?。╪on-dominant side，NDS-PD），最終納入169 例初診PD患者。

1.2.3 亞型分型：根據(jù)UPDRS-Ⅱ和Ⅲ計算平均震顫評分和姿勢步態(tài)異常評分，震顫評分項包括UPDRS-Ⅱ第16 項及UPDRS-Ⅲ第20～21 項，姿勢步態(tài)異常評分包括UPDRS-Ⅱ第13～15 項及UPDRS-Ⅲ第29～30項。震顫評分均值與姿勢步態(tài)異常評分均值的比值＞1.5，定義為震顫為主型（tremor dominant，TD）；均值比值＜1.0，定義為姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型（postural instability/gait difficulty，PIGD），均值比值介于1.0～1.5，定義為不確定型（indeterminate）［8］。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩樣本間的比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩樣本間的比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗；采用二元Logistic 回歸進行PD 患者偏側起病影響因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組人口學資料及運動癥狀比較最終納入的169 例初診PD 患者，男82 例，女87 例；DS-PD 組86例，年齡（59.74±7.81）歲；NDS-PD 組83 例，年齡（61.04±11.44）歲；NDS-PD 組UPDRS-Ⅲ評分、H-Y 分期高于DS-PD組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），2 組間性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、亞型占比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者社會人口學資料及運動癥狀比較Table 1 Comparison of demographic analysis and motor symptoms between two groups

2.2 2 組患者非運動癥狀比較NDS-PD 組NMS Quest總分高于DS-PD組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），2 組MMSE、MoCA、HAMA、HAMD、PDSS總分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 DS-PD組與NDS-PD組非運動癥狀比較［分，M（P25，P75）］Table 2 Comparison of non-motor symptoms between two groups ［scores，M（P25，P75）］

2.3 影響偏側起病的相關因素將是否優(yōu)勢側起病為因變量，將起病年齡、性別、教育程度、MoCA、HAMD、HAMA、PDSS、NMS Quest 評分為協(xié)變量進行多因素二元Logistic 回歸分析，結果顯示，女性（OR=2.27，95% CI 1.145～4.524）及NMS Quest 評 分 高（OR=1.189，95% CI 1.058～1.337）是PD 患者非優(yōu)勢側起病的危險因素。見表3。

表3 偏側起病相關因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of factors related to laterality onset

3 討論

偏側化起病是帕金森病的顯著臨床特征，但目前對偏側化的定義尚不明確［9］。既往對帕金森偏側化的研究主要以非初診PD患者為研究對象，探討偏側化起病的臨床、影像學等特征及影響因素，考慮到藥物對PD 患者運動、非運動癥狀的影響［10］，故本研究以初診未服藥的PD患者為研究對象，避免藥物對臨床資料的干擾。本研究顯示，DS-PD 組與NDS-PD組的人口學資料，如年齡、起病年齡、教育程度、病程、性別等差異均無統(tǒng)計學意義。

PD患者運動癥狀的偏側化提示黑質(zhì)-多巴胺能神經(jīng)元的不對稱丟失［11］，優(yōu)勢側或非優(yōu)勢起病與疾病的嚴重程度、進展是否相關目前還存在爭議。HAM等［9］研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)勢側較非優(yōu)勢側起病的PD 患者運動癥狀更輕微，此外，CUBO 等［7］對652 例PD 患者進行的運動偏側化對臨床表現(xiàn)與生活質(zhì)量影響的多中心研究發(fā)現(xiàn)，非優(yōu)勢側起病的PD患者也表現(xiàn)出更嚴重的運動障礙。本研究中NDS-PD 患者運動缺陷更為嚴重，此結果與上述研究一致，可能機制如下：（1）優(yōu)勢半球基底節(jié)區(qū)的多巴胺能活性更高，隨著多巴能神經(jīng)元退行性病變，具有更強的代償能力［12］；（2）優(yōu)勢半球M1區(qū)神經(jīng)纖維網(wǎng)絡更為豐富，且僅在非優(yōu)勢半球觀察到運動相關皮質(zhì)變薄的現(xiàn)象［13-15］；（3）軀體的活動能夠增強突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生，并減少神經(jīng)炎癥反應，從而改善運動癥狀［16-17］；（4）非優(yōu)勢側起病患者可能更遲意識到其非慣用手的運動缺陷，導致延遲診斷和癥狀表現(xiàn)更為嚴重。在相等程度神經(jīng)退行性病變中，優(yōu)勢側起病的PD患者具有更強的調(diào)節(jié)能力及適應性，運動障礙表現(xiàn)得更為輕微。

PD患者非運動癥狀是否存在偏側化表現(xiàn)，目前仍存在爭議。本研究對2 組非運動癥狀比較中，除NDS-PD 組NMS Quest 評分較高外，其余項如MoCA、HAMA、HAMD、PDSS 評分等差異均無統(tǒng)計學意義，提示認知、焦慮、抑郁等非運動癥狀與偏側化起病無明顯相關性，但NDS-PD 組NMS Quest 評分更高，反映優(yōu)勢側起病組患者非運動癥狀受累更為明顯，與ESTHER 等［7，18］的研究結果一致，且與上述運動癥狀偏側化結果一致，提示優(yōu)勢側起病的PD患者非運動癥狀也具有更強的代償、適應能力。

既往研究報道，環(huán)境、遺傳、起病年齡、運動等可能是PD患者偏側化起病的影響因素［19］，但目前尚存在爭議。本研究中二元Logistic回歸分析顯示，性別及NMS Quest評分可能是PD患者偏側化起病的影響因素，起病年齡無顯著影響。國內(nèi)外關于性別是否影響PD 患者偏側起病的研究較少，目前尚無定論，UITTI 等［20］未發(fā)現(xiàn)性別與偏側起病存在相關性，但BENTIVOGLIO 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，左側起病的PD 患者男性多見，性別可能是PD患者偏側化起病的影響因素，然而此結果未進行矯正，且可能存在入組偏倚，因此，性別是否影響PD起病的偏側化，還需多中心、多種族并結合影像、遺傳等因素進行綜合分析。此外，非運動癥狀，如嗅覺減退［22-42］、便秘、抑郁等［43-52］常出現(xiàn)在運動癥狀前。本研究顯示，NMS Quest評分為運動癥狀非優(yōu)勢側起病的危險因素，且在相關分析中，NDS-PD 組NMS Quest 評分顯著高于DS-PD 組，仍可能提示優(yōu)勢大腦半球存在的神經(jīng)代償、適應機制。

本研究存在以下不足：（1）本研究為單中心、橫斷面研究；（2）缺乏神經(jīng)影像學、生物標志物等資料對偏側化起病差異性及影響因素的綜合分析。性別可能是PD患者偏側化起病的影響因素，非優(yōu)勢半球起病的PD 患者運動及非運動癥狀受累更嚴重，因此，對非優(yōu)勢側起病的PD 患者，在疾病早期需更注重制定規(guī)范的個體化治療方案。