0.01%阿托品滴眼液對青少年近視控制的眼部安全性研究

鄭 蕾 譚大鵬 張敏芝 楊媛媛 金婉卿

1.江西醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院眼視光學(xué)科，江西上饒 334300；2.溫州大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院近視防控?？?，浙江溫州 325000

近視屬于屈光狀態(tài)異常的眼科疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球大約有14 億近視患者，其中青少年近視患病比例呈逐漸上升趨勢，給家庭及社會造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國屬于“近視人口”大國，近視兒童的比例在60%以上，且表現(xiàn)為發(fā)病年齡幼齡化及度數(shù)進(jìn)展快的特點(diǎn)。目前臨床常采用戶外活動、框架眼鏡及阿托品滴眼液等措施對近視實施干預(yù)，其中框架眼鏡因其便捷性， 逐漸在近視矯正應(yīng)用中廣泛起來，但由于近視人群多為年齡較小的人群，其缺乏良好的手衛(wèi)生習(xí)慣，無法保證較好的衛(wèi)生要求，故其近視矯正效果差強(qiáng)人意。而低濃度阿托品滴眼液在近視防治中的應(yīng)用效果已在諸多臨床研究中被報道。因此本研究探討0.01%阿托品滴眼液聯(lián)合框架眼鏡對青少年近視控制的價值，在該疾病的防治上有著積極意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年3月至2021年3月江西醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的118 例青少年近視患者的臨床資料，依據(jù)治療方法差異分為試驗組和對照組，各59 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)實行（倫理批號：2020年15號）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與近視相關(guān)診斷的描述一致；②年齡6～15 歲；③患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在眼部手術(shù)史或合并干眼癥、角膜炎等眼科疾??；②存在心腦血管或呼吸系統(tǒng)疾病；③對阿托品滴眼液過敏者；④眼壓異常者。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

1.2 方法

對照組采用框架眼鏡進(jìn)行近視矯正，常規(guī)進(jìn)行驗配單焦點(diǎn)框架眼鏡，視力矯正為1.0。試驗組在對照組基礎(chǔ)上實施0.01%阿托品滴眼液（上海明仁醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號：20190101），1 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①眼壓采用非接觸眼壓計測量，淚膜破裂時間根據(jù)裂隙燈上熒光染色評估，眼軸長度采用IOL-MASTER 眼科光學(xué)生物測量儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）測量，屈光度以core 綜合驗光儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）檢查。②統(tǒng)計兩組患者并發(fā)癥情況，包括角膜上皮點(diǎn)染、結(jié)膜炎、畏光不適、角膜感染。③試驗組經(jīng)0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)發(fā)生患者納入發(fā)生組，未發(fā)生患者納入未發(fā)生組，比較兩組患者基礎(chǔ)資料。④利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析0.01%阿托品給藥時間預(yù)測近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的價值。⑤將兩組患者有差異的信息納入logistic 回歸分析模型，進(jìn)行量化賦值，明確0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組患者治療前后眼壓、淚膜破裂時間、眼軸長度、屈光度組間和組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)的比較（±s)

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者角膜上皮點(diǎn)染、結(jié)膜炎、畏光不適、角膜感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

2.3 0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的單因素分析

試驗組經(jīng)0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)發(fā)生患者為8 例， 將其納入發(fā)生組，未發(fā)生患者為51 例納入未發(fā)生組。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者年齡、性別、近視家族史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與定期視力檢查、 營養(yǎng)均衡、良好用眼習(xí)慣、給藥時間有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的單因素分析[n（%）]

2.4 0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的多因素logistic 回歸性分析

以0.01%阿托品滴眼液近視治療后發(fā)生眼部藥物不良反應(yīng)為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量（賦值情況見表5），采用logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，未進(jìn)行定期視力檢查、營養(yǎng)不均衡、不良用眼習(xí)慣、給藥時間長是0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）（表6）。

表5 量化賦值

表6 0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的多因素logistic 回歸分析

2.5 0.01%阿托品近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的ROC 分析

經(jīng)ROC 分析證實，定期視力檢查、營養(yǎng)均衡、用眼習(xí)慣、 給藥時間預(yù)測的AUC 分別為0.830、0.782、0.862、0.911（P＜0.05）（表7，圖1）。

圖1 給藥時間預(yù)測0.01%阿托品近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的ROC 曲線

表7 0.01%阿托品近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的ROC 分析

3 討論

近視的發(fā)病機(jī)制多與視網(wǎng)膜周邊離焦有著一定的聯(lián)系，而青少年一旦發(fā)生近視即不可逆轉(zhuǎn)，若未得到有效控制，隨著青少年患者年齡增大，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜及視神經(jīng)出現(xiàn)病理性改變， 進(jìn)而出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫落、青光眼等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，因此近視的有效防治至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后眼壓、淚膜破裂時間、眼軸長度、屈光度組間及組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示0.01%阿托品滴眼液聯(lián)合框架眼鏡用于青少年近視患者， 可有效延緩近視進(jìn)展?？蚣苎坨R使用佩戴方便，有利于近視屈光度的改善，進(jìn)而獲得較好的視覺效果；而低濃度阿托品屬于非選擇性M 受體拮抗劑， 可直接靶向作用于視網(wǎng)膜上M 受體，進(jìn)而控制眼軸長度，達(dá)到有效控制近視的作用。

兩組患者角膜上皮點(diǎn)染、結(jié)膜炎、畏光不適、角膜感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示0.01%阿托品滴眼液聯(lián)合框架眼鏡用于青少年近視患者仍有一些風(fēng)險，但和正常人出現(xiàn)的眼前節(jié)風(fēng)險的概率近似。阿托品滴眼液在治療近視時，對瞳孔括約肌有一定的麻痹作用，進(jìn)而造成瞳孔直徑變大，外界光線進(jìn)入眼內(nèi)也相應(yīng)增多，從而出現(xiàn)畏光不適等癥狀；而角膜上皮點(diǎn)染與睫狀肌有著緊密聯(lián)系，阿托品對睫狀肌有著支配效果，會引起眼球調(diào)節(jié)能力失調(diào)，使得虹膜中黑色素含量上升，加大角膜上皮點(diǎn)染的發(fā)生風(fēng)險； 另外角膜感染及結(jié)膜炎可能與阿托品對房角、眼壓的影響有關(guān)。李雙蓮等研究證實，阿托品滴眼液長期使用的安全性仍有待考證，其不良反應(yīng)需要進(jìn)一步明確，與本研究存在類似之處。

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者年齡、性別、近視家族史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與定期視力檢查、營養(yǎng)均衡、良好用眼習(xí)慣、給藥時間有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示定期視力檢查、營養(yǎng)均衡、良好用眼習(xí)慣、給藥時間均會對0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的發(fā)生產(chǎn)生影響。①定期視力檢查與良好用眼習(xí)慣：定期視力檢查可掌握眼睛相關(guān)保健知識， 培養(yǎng)良好用眼習(xí)慣；而良好的用眼習(xí)慣包括多進(jìn)行戶外活動，避免長時間且近距離的用眼，另外保持良好睡眠可對眼睛形成保護(hù)作用，當(dāng)睡眠時間無法保證時，眼睛會因休息不足產(chǎn)生較大的疲勞感，進(jìn)而加劇治療后眼部藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，從而降低0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。②營養(yǎng)均衡：均衡的營養(yǎng)對視力早期發(fā)育有促進(jìn)作用，進(jìn)而預(yù)防或減緩0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。③給藥時間：長期使用阿托品有著較多的不良反應(yīng)，對視網(wǎng)膜及視神經(jīng)有著不同程度的損害。榮軍博等研究證實，0.01%阿托品滴眼液應(yīng)用1年效果良好且不良反應(yīng)較少，與本研究ROC 得到最佳截斷值12.085 個月的結(jié)果基本相符。同時logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示，未進(jìn)行定期視力檢查（β=0.436，OR=1.547，95%CI=1.186～2.018）、營養(yǎng)不均衡（β=0.555，OR=1.742，95%CI=1.279～2.373）、不良用眼習(xí)慣（β=0.393，OR=1.481，95%CI=1.037～2.115）、給藥時間長（β=1.432，OR=1.540，95%CI=1.076 ～2.204）是0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），因此臨床在青少年近視阿托品滴眼液用藥治療時應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注給藥時間，以便于及時采取相應(yīng)的預(yù)防措施，降低0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究使用ROC 探討0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的價值，發(fā)現(xiàn)定期視力檢查、營養(yǎng)均衡、用眼習(xí)慣、給藥時間預(yù)測的曲線下面積分別為0.830、0.782、0.862、0.911（P＜0.05），在青少年近視患者0.01%阿托品滴眼液用藥風(fēng)險評估中具有重要意義。ROC 曲線越凸越接近左上角，表明其診斷價值越大，而曲線下面積則可診斷其準(zhǔn)確性，曲線將靈敏度和特異性以圖示方法結(jié)合在一起，從而準(zhǔn)確反映各指標(biāo)與特異度、敏感度的關(guān)系，且不固定分類界值，允許中間狀態(tài)存在，幫助使用者結(jié)合專業(yè)知識來對漏判及誤判可能性進(jìn)行權(quán)衡。

綜上所述，定期視力檢查、營養(yǎng)均衡、良好用眼習(xí)慣、給藥時間與0.01%阿托品滴眼液近視治療后眼部藥物不良反應(yīng)的發(fā)生關(guān)系密切。