高壓氧聯(lián)合奧拉西坦治療宮頸癌患者化療相關(guān)認(rèn)知障礙的療效

胡琴 王靜依

成都醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核工業(yè)四一六醫(yī)院婦科（成都 610000）

宮頸癌是我國女性發(fā)病率僅次于乳腺癌的惡性腫瘤。在趨勢方面，近年來一項宮頸癌臨床流行病學(xué)大數(shù)據(jù)指出［1］，世界范圍內(nèi)本病發(fā)病率呈逐步下降，但主要集中在發(fā)達(dá)國家；而我國的確診病例仍是逐年增多。治療上，化療是本病的常用手段，在其干預(yù)下，我國宮頸癌患者其5年生存率已接近70%［2］，今后還會進(jìn)一步提高。而當(dāng)患者的生存得到保障時，研究重心就應(yīng)該轉(zhuǎn)向患者生存質(zhì)量上。

化療藥物雖然可以提高生存期，但也可以通過血腦屏障引起化療相關(guān)的認(rèn)知障礙（chemother?apy?related cognitive impairment，CRCI），相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計［3］，腫瘤患者化療后出現(xiàn)CRCI 的比例高達(dá)75%，其中存在60%的患者即便完成化療停藥后仍會出現(xiàn)并長時間存在認(rèn)知障礙。高壓氧治療是一項通過吸入高濃度氧氣從而改善腦循環(huán)以及認(rèn)知障礙的非常規(guī)供氧手段［4］，近年來廣泛運用在顱腦損傷、腦卒中以及腦退行性改變所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙中，其療效明確［5-6］。但少有運用在腫瘤患者CRCI 中，其療效尚待證實。其次，多篇高壓氧Meta 分析顯示［7-8］，大量高壓氧對照試驗僅是將常規(guī)治療作為對照組，常規(guī)治療+高壓氧作為觀察組。沒有設(shè)置對照組吸入高壓空氣作為安慰治療，其試驗設(shè)計尚不夠嚴(yán)謹(jǐn)。并且，過往研究中的觀察手段主要是采用各類專項量表，少有多維度的客觀評價指標(biāo)。鑒于此，本研究選擇奧拉西坦聯(lián)合高壓氧治療干預(yù)宮頸癌患者CRCI，對照組采用奧拉西坦聯(lián)合高壓空氣，采用國際認(rèn)知與癌癥特別委員會（the international cognition and cancer task force，ICCTF）專家組［9］所推薦使用的霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測驗-修訂版（Hopkins verbal learning test revised，HVLT）、連線測驗（Trail Making Test，TMT），配合核磁共振彌散張量成像（diffusion ten?sor imaging，DTI）以及實驗室指標(biāo)，構(gòu)建多維度評價方案，并分析其之間的關(guān)系，為后續(xù)CRCI 的干預(yù)和評價提供借鑒意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年2月至2021年7月在本院收治的宮頸癌CRCI 患者。采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件生出的隨機(jī)數(shù)字按1∶1 分為對照組和高壓氧組，通過前期預(yù)實驗以及文獻(xiàn)查詢［10］，預(yù)計對照組的有效率為70%，觀察組有效率為95%，統(tǒng)計檢驗顯著性水平設(shè)為α=0.05，把握度設(shè)（1?β）為90%，根據(jù)計數(shù)資料樣本計算公式：n=（Uα+Uβ）22P（1?P）/（P1?P0）2得出n=37 例，按照20%脫落率計算，每組43 例，則兩組共需觀察86 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理報告確診為宮頸癌；（2）已完成標(biāo)準(zhǔn)化療方案，且為右利手者；（3）化療前無認(rèn)知障礙，化療周期結(jié)束后6 個月內(nèi)符合輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）患者在記憶、注意、思維、言語等至少存在一項認(rèn)知領(lǐng)域的具體癥狀；（5）患者病情穩(wěn)定，能自主溝通以及完成相關(guān)評估，且日常生活能自理，卡氏評分≥60 分；（6）自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤屬于晚期，存在惡病質(zhì)或轉(zhuǎn)移；（2）患者已參與其他研究或服用可能影響認(rèn)知的藥物；（3）存在嚴(yán)重的臟器功能不全或視力、聽力以及精神疾患；（4）存在高壓氧治療相關(guān)禁忌證；（5）入選后不執(zhí)行治療方案者；（6）主觀或客觀原因無法配合相關(guān)指標(biāo)的收集和檢查者。

最終至觀察周期結(jié)束時，高壓氧組脫落3 例（拒絕治療方案2 例，失聯(lián)1 例），對照組脫落5 例（拒絕治療方案2 例，失聯(lián)3 例）。最終得到高壓氧組40 例，對照組38 例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2019211）；并且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法兩組均接受常規(guī)認(rèn)知訓(xùn)練，由受過專門培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員針對患者具體的認(rèn)知障礙領(lǐng)域進(jìn)行常規(guī)的記憶訓(xùn)練、注意訓(xùn)練、執(zhí)行力訓(xùn)練等，每日30 min。

對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用奧拉西坦治療（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20031033），患者2 粒/次，3 次/1 d；參照相關(guān)文獻(xiàn)［11］設(shè)置吸入高壓空氣作為安慰治療，每天1 次，持續(xù)4 周。

高壓氧組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用奧拉西坦配合高壓氧治療。奧拉西坦劑量同對照組，高壓氧治療采用煙臺宏遠(yuǎn)氧業(yè)公司生產(chǎn)的YC2600J?X型多人氧艙，治療壓力為0.2 MPa，加壓時間為20 min，穩(wěn)壓后吸入純氧40 min，期間休息2 次，每次5 min，其后持續(xù)減壓約20 min，總時長80 min（2020年3月開始因新冠疫情防控需要［12］，采用單人氧艙治療，生產(chǎn)企業(yè)：上海七零一所楊園高壓氧艙有限公司，型號：SCH900GD）。高壓氧治療每天1 次，持續(xù)4 周。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 主要觀察指標(biāo)（1）霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測驗?修訂版（HVLT）［13］：兩組患者分別在治療前、治療結(jié)束以及結(jié)束后1 個月和3 個月隨訪進(jìn)行HVLT評估，評估具體要求：需選擇安靜場所，要求受試者認(rèn)真傾聽研究人員以正常語速朗讀的12 個詞語，12 個詞語不能重復(fù)且是生活中常見詞語，囑咐受試者聽完后即刻重復(fù)。連續(xù)測試3 次，記錄3 次受試者復(fù)述的分?jǐn)?shù)。HVLT 主要評估受試對象的即刻回憶以及信息的儲存、保持能力，其測驗總分?jǐn)?shù)0～36 分，分?jǐn)?shù)越高，代表詞匯記憶力越好。（2）連線測驗（TMT）［14］：兩組患者分別在治療前、治療結(jié)束以及結(jié)束后1 個月和3 個月隨訪進(jìn)行TMT 評估。TMT 分為A 型和B 型，記錄受試者完成兩類測驗TMTB 和TMTA 的總時長，完成時間越短說明受試者視覺注意、轉(zhuǎn)移執(zhí)行和視空間功能的能力越好。（3）磁共振彌散張量成像（DTI）：兩組患者在治療前后采用西門子3.0T 的先進(jìn)行常規(guī)T1T2 掃描后再進(jìn)行平面回波序列（EPI）行軸位的DTI 掃描，由2 名職稱在中級以上、年資在5年以上的影像學(xué)醫(yī)生進(jìn)行分析，并傳入Functool 4.6 工作站重建各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。DTI相關(guān)參數(shù)設(shè)置：層厚2 mm，矩陣128× 128，F(xiàn)OV為240 mm × 240 mm，手動選擇感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）為雙側(cè)矢狀層、雙側(cè)扣帶束、雙側(cè)下額枕束、雙側(cè)上縱束、胼胝體壓部、胼胝體膝部。

1.3.2 次要觀察指標(biāo)兩組患者在治療前后抽取其晨起靜脈血5 mL，分離血清后采用用酶聯(lián)免疫吸附法監(jiān)測神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specif?icenolase，NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neural nutrition factor，BDNF）的水平，步驟均嚴(yán)格按照試劑盒操作進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計數(shù)資料以例數(shù)表示，比較用χ2檢驗；計量資料均符合正態(tài)分布以（）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較選擇配對t檢驗；不同時間節(jié)點的HVLT 和TMT 結(jié)果選擇重復(fù)測量方差分析，先進(jìn)行Mauchly's 球形檢驗，若滿足P> 0.05，則無需校正，否則先采用Greenhouse?Geisser 法進(jìn)行自由度校正；以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組在年齡、受教育程度、臨床分期、居住地等基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組病例資料比較Tab.1 Comparison of case data between the two groups 例

2.2 不同時間節(jié)點兩組HVLT 和TMT 比較治療方法與時間對HVLT 和TMT 存在交互作用（P<0.05），治療方法及時間對HVLT 和TMT 主效應(yīng)顯著（P< 0.05）。兩組在治療4 周、治療結(jié)束1 個月和治療結(jié)束3 個月的HVLT 和TMT 結(jié)果均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。高壓氧組在治療4 周、治療結(jié)束1 個月和治療結(jié)束3 個月的HVLT 總分以及在治療結(jié)束1 個月和治療結(jié)束3 個月的TMT 總時長均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2、3。

表2 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點HVLT 總分比較Tab.2 Comparison of total HVLT scores of the two groups before and after treatment ±s，分

表2 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點HVLT 總分比較Tab.2 Comparison of total HVLT scores of the two groups before and after treatment ±s，分

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

組別高壓氧組對照組F 值P 值例數(shù)40 38治療前21.83±2.19 21.24±2.83治療4 周28.45±1.50ab 25.08±2.16a治療結(jié)束1 個月27.43±1.69ab 24.29±2.38a治療結(jié)束3 個月26.23±1.35ab 24.16±2.30a F 交互=4.467，F(xiàn) 組間=8.220，F(xiàn) 時間=6.292 P 交互<0.05，P 組間<0.05，P 時間<0.05

2.3 兩組治療前后的不同ROI的FA值比較治療4 周后，高壓氧組除胼胝體膝部外，其余ROI 均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而對照組在左側(cè)矢狀層、右側(cè)扣帶束、右側(cè)下額枕束、胼胝體壓部高于治療前，其余ROI 與治療前無差異。組間比較，高壓氧組在右側(cè)矢狀層、雙側(cè)扣帶束、雙側(cè)下額枕束、左側(cè)上縱束以及胼胝體壓部的FA 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組在治療前后不同ROI 的FA 值比較Tab.4 Comparison of FA values of different ROI between the two groups before and after treatment ±s，分

表4 兩組在治療前后不同ROI 的FA 值比較Tab.4 Comparison of FA values of different ROI between the two groups before and after treatment ±s，分

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

左側(cè)下額枕束0.39±0.06 0.42±0.04ab 0.40±0.03 0.40±0.02 0.860/0.278 2.185/0.046組別高壓氧組組別高壓氧組對照組治療前t/P 值治療后t/P 值治療前治療4 周后治療前治療4 周后左側(cè)矢狀層0.42±0.07 0.45±0.05a 0.41±0.05 0.44±2.73a 0.920/0.223 1.583/0.090右側(cè)矢狀層0.44±0.05 0.48±0.07ab 0.43±0.04 0.44±0.04 0.951/0.196 4.026/0.008左側(cè)扣帶束0.33±0.02 0.38±0.04ab 0.32±0.02 0.31±0.02 1.082/0.155 6.982/0.001右側(cè)扣帶束0.35±0.03 0.41±0.02ab 0.36±0.03 0.38±0.02a 0.438/0.493 3.852/0.012對照組治療前t/P 值治療后t/P 值治療前治療4 周后治療前治療4 周后右側(cè)下額枕束0.37±0.08 0.42±0.05ab 0.36±0.07 0.38±0.03a 0.570/0.392 4.215/0.006左側(cè)上縱束0.24±0.03 0.28±0.07ab 0.23±0.02 0.22±0.02 1.663/0.081 5.982/0.001右側(cè)上縱束0.24±0.04 0.27±0.04a 0.25±0.02 0.26±0.02 1.571/0.092 1.835/0.063胼胝體壓部0.46±0.02 0.52±0.02ab 0.45±0.03 0.49±0.03a 0.295/0.685 2.308/0.039胼胝體膝部0.58±0.01 0.59±0.02 0.57±0.02 0.57±0.01 0.125/0.761 1.963/0.058

2.4 兩組治療前后的NSE、GFAP、BDNF 水平比較治療4 周后，兩組在NSE、GFAP、BDNF 水平均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。組間比較，高壓氧組在NSE、GFAP、BDNF 水平均優(yōu)于對照組（P<0.05），見表5。

表3 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點TMT 總時長比較Tab.3 Comparison of total duration of TMT between the two groups before and after treatment ±s，s

表3 兩組治療前和治療后各時間節(jié)點TMT 總時長比較Tab.3 Comparison of total duration of TMT between the two groups before and after treatment ±s，s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

組別高壓氧組對照組F 值P 值例數(shù)40 38治療前49.38±1.87 48.95±2.67治療4 周44.65±2.86a 45.05±2.28a治療結(jié)束1 個月42.30±3.08ab 44.66±2.57a治療結(jié)束3 個月41.68±3.43ab 44.95±2.71a F 交互=4.059，F(xiàn) 組間=6.735，F(xiàn) 時間=7.937 P 交互<0.05，P 組間<0.05，P 時間<0.05

表5 兩組在治療前后NSE、GFAP、BDNF 比較Tab.5 Comparison of NSE，GFAP and BDNF between the two groups before and after treatment ±s

表5 兩組在治療前后NSE、GFAP、BDNF 比較Tab.5 Comparison of NSE，GFAP and BDNF between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

組別高壓氧組對照組治療前t/P 值治療后t/P 值治療前治療4 周后治療前治療4 周后NSE（U/mL）13.10±1.70 9.84±1.21ab 13.38±1.55 12.28±1.29a 0.452/0.447 5.981/0.001 BDNF（ng/mL）6.99±0.86 9.24±0.76ab 6.92±0.72 7.58±0.66a 0.271/0.701 4.159/0.006 GFAP（ng/mL）10.70±1.42 7.95±1.32ab 10.68±1.38 10.11±1.45a 0.248/0.752 6.402/0.001

3 討論

化療是各類腫瘤的常用治療手段，不只局限于宮頸癌。其在提高生存率、降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率上有著非常重要的作用。但與此同時，化療也存在各類副作用，包括不限于骨髓抑制、白細(xì)胞減少、消化呼吸等系統(tǒng)毒性以及CRCI。隨著當(dāng)今社會科技發(fā)展，大量化療新藥的迭代和優(yōu)化，化療所帶來的骨髓抑制以及消化呼吸等系統(tǒng)毒性問題得到有效緩解，然而對CRCI 仍然沒有較好的解決辦法。

腫瘤患者化療后出現(xiàn)不同程度CRCI 的比例高達(dá)75%，其機(jī)制在于化療藥物毒性不僅可以直接透過血腦屏障，影響各腦區(qū)細(xì)胞；還能夠間接誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、激素水平改變、遺傳及代謝水平改變從而損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)［15］。而奧拉西坦是一類吡咯烷酮衍生物，其可以選擇性提高皮層和海馬區(qū)乙酰膽堿（Ach）的水平；提高蛋白質(zhì)與核酸的合成效率以及三磷酸腺苷（ATP）與二磷酸腺苷（ADP）的比值從而修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞；參與中樞谷氨酸系統(tǒng)的作用，與N?甲基?D?天冬氨酸（NMDA）受體結(jié)合，提高記憶和認(rèn)知能力；增加蛋白激酶C（PKC）的活性從而提高學(xué)習(xí)、記憶能力［16］。近年來奧拉西坦在腦卒中、顱腦損傷、腦退行性病變所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙應(yīng)用廣泛［17-18］。并且，奧拉西坦在CRCI 中也有應(yīng)用，有研究［19］將奧拉西坦用于乳腺癌CRCI 干預(yù)中，患者認(rèn)知功能得到有效改善，與本研究對照組結(jié)果相似。

高壓氧治療能夠提高血氧分壓，有效增加血氧的彌散速度和面積，因此在腦外傷、腦卒中等疾病應(yīng)用廣泛，對促醒、改善運動障礙、認(rèn)知障礙等方面均有不錯的效果。而高壓氧的諸多功能決定其同樣可以運用在CRCI 之中，其治療CRCI 的機(jī)制主要有［20］：（1）改善各腦區(qū)微循環(huán)，促進(jìn)能量代謝，此方面與奧拉西坦有異曲同工之妙；（2）化療導(dǎo)致細(xì)胞毒性直接損傷腦細(xì)胞，出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，而高壓氧可以通過細(xì)胞膜的調(diào)節(jié)，改善鈣超載；（3）高壓氧可以通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)抑制氧自由基從而減少腦細(xì)胞凋亡速率；（4）高壓氧可以提高腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的興奮性，調(diào)節(jié)其投射功能。而本研究結(jié)果也顯示，高壓氧組在治療4 周結(jié)束以及2 個隨訪節(jié)點（1 個月和3 個月）的HVLT 總分以及在2 個隨訪節(jié)點的TMT 總時長優(yōu)于對照組；同時在治療4 周結(jié)束后的三項實驗室指標(biāo)NSE、GFAP、BDNF 均優(yōu)于對照組。HVLT 和TMT 是國際認(rèn)知與癌癥特別委員會（ICCTF）專家組所推薦使用量表，其在信度效度上要優(yōu)于常規(guī)認(rèn)知量表。其中HVLT 側(cè)重于記憶功能，而TMT 側(cè)重于注意力及執(zhí)行力。從本研究結(jié)果可以看到，高壓氧能夠改善化療患者認(rèn)知功能的各個領(lǐng)域。江騰等［21］研究發(fā)現(xiàn)高壓氧能夠緩解化療患者的注意網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能損害，本研究結(jié)果與之相似。而NSE 是一種特異性腦損傷指標(biāo)，GFAP、BDNF 也是常見的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志。許俊凱等［22］對腫瘤放化療患者進(jìn)行高壓氧輔助治療，發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知評分以及NSE 等實驗室指標(biāo)得到明顯改善，本研究結(jié)果同樣與之相似。

而隨著磁共振成像技術(shù)發(fā)展，DTI 作為一種觀察腦微觀結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)技術(shù)，是近年來的研究熱點。前人多篇文獻(xiàn)證實［23-24］，化療患者在化療前后的DTI 中，矢狀層、扣帶束等多個腦區(qū)FA 值下降，其被認(rèn)為化療損傷認(rèn)知障礙的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。從本研究結(jié)果可以觀察到，高壓氧組治療后在多個腦區(qū)的FA 高于對照組；同時HVLT 和TMT 與扣帶束、上縱束、胼胝體壓部等腦區(qū)的FA 值存在相關(guān)性。其中，扣帶束位于扣帶回內(nèi)，是邊緣系統(tǒng)中最重要的白質(zhì)纖維束，對記憶、注意功能至關(guān)重要；上縱束關(guān)聯(lián)額葉和顳頂葉，與記憶、語言功能密切；胼胝體壓部整合兩側(cè)大腦相關(guān)信息，與記憶力、注意力等認(rèn)知功能有關(guān)?？梢?，高壓氧治療可以通過改善相關(guān)腦區(qū)功能從而干預(yù)認(rèn)知障礙，此也與郭大志等［25］研究相似。

綜上所述，本研究通過高壓氧聯(lián)合奧拉西坦治療宮頸癌患者CRCI，豐富了高壓氧在這一領(lǐng)域的相關(guān)研究；同時，本研究整合ICCTF 所推薦的HVLT 和TMT 量表、DTI 和實驗室檢查，構(gòu)建多維度評價方案，為后續(xù)CRCI 的干預(yù)和評價提供參考價值。因本研究樣本量偏小，也僅為高壓氧在CRCI 的初步臨床應(yīng)用研究，有必要進(jìn)一步多中心、大樣本量的長期觀察。