吲哚布芬與華法林用于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

唐 密 鄭麗英 韓 晟

（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 沈陽 110016；2北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心 北京 100191）

吲哚布芬與華法林用于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

唐 密1,2鄭麗英2韓 晟2

（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 沈陽 110016；2北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心 北京 100191）

目的：對中國非瓣膜性房顫患者使用吲哚布芬抗凝治療進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，為中國房顫患者抗凝治療藥物的合理選用提供依據(jù)。方法：采用基于馬爾可夫模型的成本效用分析，評價吲哚布芬與華法林在非瓣膜房顫患者抗凝治療中考慮因避免出血事件帶來死亡率、疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的減少以及生命效用值的增加情況下的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果：在均值估計的基礎(chǔ)上，其效用值無論是否考慮年齡調(diào)整，200mg吲哚布芬相比于5mg華法林其期望成本更低的同時期望收益更高，具有絕對經(jīng)濟(jì)性。結(jié)論：目前在我國，與華法林相比，在非瓣膜性房顫患者使用吲哚布芬進(jìn)行抗凝治療時可以顯現(xiàn)出經(jīng)濟(jì)性。

吲哚布芬；華法林；非瓣膜性房顫；抗凝；馬爾可夫模型；成本效用分析

心房顫動（房顫）是一種發(fā)病率隨年齡呈遞增趨勢的常見的心律失常。慢性房顫患者具有較高的血栓栓塞發(fā)生率，而血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死致殘的主要原因, 腦卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。目前的研究結(jié)果顯示，中國住院房顫患者的腦卒中發(fā)生率達(dá)24.8%，80歲以上腦卒中患病率高達(dá)32.86%[1]。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的每年發(fā)生率(約5%)是非房顫患者的2～7倍[2]。因此，對房顫患者尤其是非瓣膜性房顫患者合理應(yīng)用抗凝藥物進(jìn)行抗凝治療以預(yù)防栓塞并發(fā)癥是其治療的重要內(nèi)容。華法林是應(yīng)用最廣的房顫抗凝藥物，它療效肯定但也存在諸多問題，如起效慢、治療窗口窄、個體差異較大、劑量調(diào)整依賴實驗室監(jiān)測等問題、與藥物或食物存在明顯的相互作用等不足之處，使其臨床應(yīng)用受到了較大的限制。鑒于此，新型抗凝藥（達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等）因其具有起效快、血藥濃度穩(wěn)定、藥物相互作用少、不需定期監(jiān)測凝血指標(biāo)等優(yōu)點而逐漸得到越來越廣泛的關(guān)注[3]。但在中國目前整體經(jīng)濟(jì)形勢下，國內(nèi)關(guān)于新型口服抗凝藥、華法林以及阿司匹林用于房顫預(yù)防栓塞并發(fā)癥的藥學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究多顯示采用華法林的治療方案相比新型口服抗凝藥以及阿司匹林更具成本效果優(yōu)勢[4-6]。

吲哚布芬是一種抗血栓藥物，最早于1984年8月在意大利上市[7]，目前已有證據(jù)表明吲哚布芬治療多種血栓栓塞性疾病是有效和安全的[8]，但其經(jīng)濟(jì)性如何目前在國際與國內(nèi)均尚未開展研究。因此，本研究基于現(xiàn)有循證證據(jù)，以吲哚布芬為干預(yù)組，選擇目前國內(nèi)對房顫患者進(jìn)行抗凝治療中最具成本效果優(yōu)勢的同類藥物華法林作為對照組進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，旨在為房顫患者抗凝治療探尋更優(yōu)治療方案，為抗凝治療藥物的合理選用提供依據(jù)。

1 研究方法

本研究根據(jù)健康產(chǎn)出資料情況采用基于馬爾可夫模型的成本效用分析方法。通過對非瓣膜性房顫患者抗凝治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型進(jìn)行綜述，根據(jù)已有評價模型研究[9-15]，基于假設(shè)：在非瓣膜房顫患者的抗凝治療中，同時考慮出血事件帶來的死亡率及其疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的增加以及生命效用值的減少，建立本研究的馬爾可夫模型。該模型中主要包括14種健康狀態(tài)：非瓣膜性房顫、中風(fēng)、中風(fēng)后、中風(fēng)后死亡、心肌梗死、心肌梗死后、心肌梗死后死亡、系統(tǒng)栓塞、系統(tǒng)栓塞后、系統(tǒng)栓塞后死亡、主要出血、臨床非主要出血、出血后死亡、死亡。模型的循環(huán)周期為6周，循環(huán)120次（約14年），模型示意圖如圖1所示。

2 對照藥物

根據(jù)現(xiàn)有循證證據(jù)，以吲哚布芬為干預(yù)組，選擇目前國內(nèi)對房顫患者進(jìn)行抗凝治療中最具成本效果優(yōu)勢的同類藥物華法林作為對照組。

3 模型輸入

圖1 非瓣膜房顫患者抗凝治療的Markov模型

表1 成本資料列表

本研究只考慮直接醫(yī)療成本，包括吲哚布芬、華法林治療藥物成本、腦卒中單次住院治療成本、心肌梗死單次住院治療成本、栓塞單次住院治療成本以及出血單次住院治療成本。各項成本詳見表1。為使不同年份的住院費用可比，本研究利用居民消費價格指數(shù)（CPI）對費用進(jìn)行調(diào)整，統(tǒng)一調(diào)整至2015年水平。作為一項長期研究，需要隨年度貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率設(shè)定為5%。

3.2 健康產(chǎn)出變量

本研究的健康產(chǎn)出變量以QALYs計量。考慮到研究人群年齡較大，不能忽略年齡對健康效用的影響，因此研究中考慮了健康效用的年齡調(diào)整值。

表2 模型輸入變量列表

表3 吲哚布芬 vs 阿司匹林/華法林經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果

3.3 馬爾可夫模型的關(guān)鍵變量

由于目前尚無中國人群相關(guān)疾病狀態(tài)效用值和轉(zhuǎn)歸概率的研究，因此基于現(xiàn)有研究資料基礎(chǔ)選擇了與中國人群相似度高人群——日本人群中非瓣膜性房顫患者抗凝藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[15]中的相關(guān)數(shù)據(jù)作為模型輸入數(shù)據(jù)的主要來源。

4 研究結(jié)果

4.1 分析結(jié)果

應(yīng)用TreeagePro2011軟件建立非瓣膜性房顫抗凝治療的馬爾可夫模型，并運(yùn)行。其模型分析比較結(jié)果如表3所示。

研究結(jié)果顯示，200mg吲哚布芬的期望成本低于5mg華法林，而效用值無論考慮或不考慮生命質(zhì)量的年齡調(diào)整均高于5mg的華法林，即200mg吲哚布芬的經(jīng)濟(jì)性明顯優(yōu)于5mg華法林。

雪螢拉著一杭，快速出了辦公室。走了幾步，一杭突然倒回去，從電腦上取下U盤，小心地放在兜里，追上雪螢，說：“沒想到你會救我，謝謝你！”雪螢淡淡地說：“快走，等下他的保鏢回來，我們就完了?！?/p>

4.2 敏感性分析

由于本研究所涉及的變量較多，進(jìn)行概率敏感性分析。敏感性分析中對模型中所有成本資料采用正負(fù)變動25%的均勻分布假設(shè)，對效用值采用相應(yīng)研究的分布參數(shù)，應(yīng)用蒙特卡洛方法仿真1000次，觀察分布結(jié)果，得到結(jié)果如下：

從仿真結(jié)果來看，在模型中200mg 吲哚布芬相比于5mg華法林，74%的概率效用更高同時成本更低，具有絕對經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢。有26%的可能性其增量成本效果比在人均GDP以下，具有相對經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

對200mg吲哚布芬與5mg華法林的比較結(jié)果在0～5200元范圍內(nèi)變動支付意愿（willingness to pay，WTP）線，分析線下點的數(shù)量占點總數(shù)的百分比，得到不同WTP可接受支付意愿的概率，如圖3所示。結(jié)果顯示當(dāng)支付意愿大于3120元時，吲哚布芬的可接受概率為100%。

圖2 200mg吲哚布芬vs 5mg華法林概率敏感性分析結(jié)果

表4 200mg吲哚布芬 vs 5mg華法林仿真試驗結(jié)果

圖3 200mg吲哚布芬vs 5mg華法林成本效果可接受曲線

5 結(jié)論與討論

5.1 結(jié)果總結(jié)

本研究采用馬爾可夫模型分析吲哚布芬在非瓣膜性房顫患者中抗凝治療的經(jīng)濟(jì)性。在基于假設(shè)：“在非瓣膜房顫患者的抗凝治療中，同時考慮出血事件帶來的死亡率及其疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的增加以及生命效用值的減少”情況下，吲哚布芬顯示明顯的經(jīng)濟(jì)性。200mg的吲哚布芬相比于5mg華法林，74%的概率期望成本更低的同時期望收益更高，具有絕對經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢；26%的可能性其增量成本效果比在人均GDP以下，具有相對經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。目前國外關(guān)于新型口服抗凝藥及華法林用于非瓣膜房顫患者抗凝治療的藥學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究多顯示采用新型口服抗凝藥的治療方案相比華法林更具成本效果優(yōu)勢[12,13;32-38]，但基于中國目前整體經(jīng)濟(jì)形勢下，使用效果好價格高的新型口服抗凝藥的治療方案相比華法林不具備成本效果優(yōu)勢，目前僅在我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的某些城市，可推薦部分新型抗凝藥用于房顫卒中的治療。而吲哚布芬在目前中國的經(jīng)濟(jì)形勢下相對于華法林顯示出明顯的經(jīng)濟(jì)性，是非瓣膜房顫患者中替代華法林進(jìn)行抗凝治療的優(yōu)勢方案。

5.2 外推性

本研究在無中國本土人群研究資料的情況下盡量選擇東亞人群（日本）的疾病效用值和轉(zhuǎn)歸概率，應(yīng)用中國本地的成本資料，結(jié)論可以適用于中國非瓣膜性房顫抗凝治療的患者。

5.3 研究局限

本研究成本數(shù)據(jù)中，從藥智網(wǎng)上僅獲取部分省市的吲哚布芬和華法林的中標(biāo)價，可能與全國水平的中標(biāo)價之間存在偏倚。出血事件的成本估計僅參考文獻(xiàn)中獲得部分省市的數(shù)據(jù)，可能與全國的實際水平存在偏倚，且在出血事件成本的處理上，未區(qū)分嚴(yán)重出血和輕微出血的成本，可能會帶來低估嚴(yán)重出血成本、高估輕微出血成本的偏倚。模型部分的輸入變量主要來源于二次文獻(xiàn)，轉(zhuǎn)歸概率和效用值均借鑒了日本的研究以及Meta薈萃分析的結(jié)果，這些變量在跨國別遷移的過程中可能帶來偏倚。

通過對成本采用正負(fù)變動25%的均勻分布假設(shè)、對效用值采用相應(yīng)研究的分布參數(shù)進(jìn)行概率敏感性分析結(jié)果顯示研究結(jié)論比較穩(wěn)健，較少受到概率風(fēng)險的影響，使用吲哚布芬對非瓣膜性房顫患者進(jìn)行抗凝治療的綜合經(jīng)濟(jì)性是具有優(yōu)勢的。

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（本欄目責(zé)任編輯：劉允海）

Pharmacoeconomic Evaluation of Indobufen vs Warfarin for Anticoagulant Therapy in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation

Tang Mi1,2, Zheng Liying2, Han Sheng2（1Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016,2International Research Center of Medicinal Administaration, Beijing, 100191)

Objective: To conduct pharmacoeconomic evaluation of indobufen for anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation in China in order to provide scientific basis for developing treatment regimens. Methods: Cost-utility analysis based on Markov model was conducted to compare indobufen with warfarin for the reduction of death rate and cost burden by anticoagulant therapy with the risk of bleeding. Results: On the basis of the estimated mean, 200mg indobufen has obvious economic advantage compared with 5mg warfarin. The cost of indobufen was lower but the expected utility was higher than those of warfarin, showing absolute economic benefit without the confounding eff ect of age. Conclusion: Under current economic situations of China, indobufen shows significant economic advantage for anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation.

indobufen, warfarin, non-valvular atrial fibrillation, anticoagulant, Markov model, cost-utility analysis

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）11-57-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.11.013

2016-10-29

唐密，沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院碩士生，研究方向：藥物政策與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。