妊娠早期血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A聯(lián)合子宮動脈舒張早期切跡在預(yù)測子癇前期中的價值*

雍敏婕, 宋艷春, 張惠鵑, 沐朝陽

銀川市婦幼保健院產(chǎn)科(寧夏銀川 750299)

子癇前期是妊娠期特有疾病，目前子癇前期是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。子癇前期發(fā)病機制尚不明確，疾病的臨床表現(xiàn)具有多樣性，嚴(yán)重程度具有延續(xù)性。對于子癇前期，治療主要基于對癥處理和適時終止妊娠。近年來隨著二胎、三胎政策開放，高危孕產(chǎn)婦增加，子癇前期發(fā)病率呈上升趨勢。因此，對子癇前期進行早預(yù)測、早治療具有重要意義。由于目前尚無有效的、統(tǒng)一的、可在臨床廣泛推廣使用的相關(guān)預(yù)測手段，使用子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)聯(lián)合妊娠早期血漿相關(guān)蛋白A(PAPP-A)預(yù)測子癇前期的相關(guān)研究較少，且無統(tǒng)一結(jié)論，故本研究運用妊娠早期孕婦PAPP-A濃度聯(lián)合子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)，探索其預(yù)測子癇前期的價值，以期為臨床預(yù)測提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照納入標(biāo)準(zhǔn)前瞻性隨機選取2020年5月1日至2021年12月1日擬于我院產(chǎn)檢并分娩孕婦1 500例，于妊娠早期(11～13+6周)采集靜脈血樣測定PAPP-A，測量血壓記錄于產(chǎn)檢手冊，并于行NT超聲檢查同時測定雙側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)。孕婦均簽署知情同意書。項目通過醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2 分組及納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 最終在我院分娩并符合納入標(biāo)準(zhǔn)者共計261例，依據(jù)診斷分為對照組(188例)及病例組(73例)。子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)遵照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前未患內(nèi)科疾病，如高血壓、糖尿??；(2)孕前或孕期未診斷遺傳、代謝性疾病、血栓性疾病以及免疫相關(guān)疾病如抗磷脂抗體綜合征、結(jié)締組織病等；(3)所需資料完善者；(4)不合并胎兒畸形、輪狀胎盤；(5)單胎妊娠；(6)分娩時無除子癇前期的其他內(nèi)外科合并癥。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前患糖尿病、高血壓者；(2)孕前或孕期診斷遺傳、代謝性疾病、血栓性疾病以及免疫相關(guān)疾病如抗磷脂抗體綜合征、結(jié)締組織病等；(3)孕期患糖尿病者；(4)所需資料不完善者；(5)合并胎兒畸形、輪狀胎盤；(6)非單胎妊娠；(7)分娩時有除子癇前期的其他內(nèi)外科合并癥。

1.3 研究方法

1.3.1 測定子宮動脈舒張早期切跡指數(shù) 符合入組條件者，均于妊娠11～13+6周行NT超聲并測定子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)。由超聲科經(jīng)過培訓(xùn)、考核并且有行NT超聲資質(zhì)醫(yī)生，使用GE E10彩色多普勒儀測定，設(shè)定多普勒彩色超聲儀參數(shù)為：空間峰值時間平均強度低于100 mW/cm，射過頻率為120 Hz，機械指數(shù)0.4，熱力指數(shù)0.12，調(diào)整多普勒增益，脈沖多普勒取樣容積1～3 mm。孕婦取仰臥位或側(cè)臥位，先從子宮下段兩側(cè)肌層與盆壁間尋找髂內(nèi)動脈，再從其遠端分支處找到左右兩側(cè)子宮動脈主干，連續(xù)獲得3個穩(wěn)定的、形態(tài)一致的子宮動脈頻譜，測量每個血流頻譜波形舒張早期和舒張期峰值的像素大小，作為血流速度大小，通過多普勒超聲儀內(nèi)置軟件計算每個頻譜的切跡指數(shù)，取平均值。切跡指數(shù)=舒張早期血流速度/舒張期峰值血流速度。

1.3.2 測定PAPP-A濃度 符合入組條件者，均于妊娠11～13+6周抽取靜脈血，采用間接雙抗體夾心法，測定血清PAPP-A濃度，使用1235-Auto DELFIA全自動時間分辨熒光免疫分析儀及配套專用試劑檢測(DELFIA PAPP-A Kit,REF:A098-201Z,芬蘭)。

1.3.3 采集病史 病史資料包括孕產(chǎn)次、孕前體質(zhì)指數(shù)(BMI)，采集靜脈血當(dāng)天使用電子血壓計，孕婦安靜至少5 min后分別測量左、右上臂血壓，以血壓高側(cè)作為測量側(cè)，共測量血壓3次，間隔1 min，取均值并記錄，視為基礎(chǔ)血壓。

1.3.4 數(shù)據(jù)收集 收集于我院產(chǎn)檢并住院分娩、資料齊全孕婦相關(guān)數(shù)據(jù)，主要數(shù)據(jù)內(nèi)容包括年齡、孕產(chǎn)次、孕前BMI、基礎(chǔ)血壓、子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)、PAPP-A值。

2 結(jié)果

2.1 兩組各指標(biāo)間差異分析 兩組孕婦年齡、孕產(chǎn)次、孕前BMI、基礎(chǔ)血壓水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；病例組PAPP-A濃度低于對照組，左、右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組各指標(biāo)比較

2.2 PAPP-A、左右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)、以及指標(biāo)聯(lián)合的ROC曲線下面積比較 PAPP-A預(yù)測子癇前期的界值是4 003.5 mU/L，敏感度為68.5%，特異度為56.9%，曲線下面積為0.674,95%可信區(qū)間為0.605～0.743，約登指數(shù)為0.254；左側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期發(fā)生的切跡指數(shù)界值為0.71，敏感度為61.6%，特異度為71.8%，曲線下面積為0.685,95%可信區(qū)間為0.613～0.758，約登指數(shù)為0.334；右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期發(fā)生的切跡指數(shù)界值為0.79，敏感度為64.4%，特異度為60.1%，曲線下面積為0.659,95%可信區(qū)間為0.586～0.732，約登指數(shù)為0.245；使用PAPP-A聯(lián)合雙側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期發(fā)生的敏感度為71.2%，特異度為75.5%，曲線下面積為0.773,95%可信區(qū)間為0.712～0.835，約登指數(shù)為0.467。見表2及圖1。

表2 各指標(biāo)ROC計算結(jié)果

圖1 PAPP-A、左右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)以及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測子癇前期的ROC曲線

2.3 PAPP-A分別聯(lián)合左、右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)的ROC曲線下面積比較 PAPP-A聯(lián)合左側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期的敏感度為80.8%，特異度為62.8%，曲線下面積為0.758,95%可信區(qū)間為0.696～0.819，約登指數(shù)為0.436；PAPP-A聯(lián)合右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期的敏感度為54.8%，特異度為80.3%，曲線下面積為0.740,95%可信區(qū)間為0.675～0.805，約登指數(shù)為0.351。

無論是PAPP-A還是子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)，均對預(yù)測子癇前期有價值，但多指標(biāo)聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積最大，約登指數(shù)最大，預(yù)測價值最大。由于病例組左側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)小于右側(cè)，單用PAPP-A聯(lián)合左側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期具有相對較高的敏感度以及適宜的特異度。

表3 PAPP-A分別聯(lián)合左側(cè)、右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)的ROC結(jié)果

圖2 PAPP-A分別聯(lián)合左側(cè)、右側(cè)子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期的ROC曲線

3 討論

目前子癇前期的發(fā)病機制尚不明確，根據(jù)臨床觀察在胎盤娩出后病情能夠得到顯著緩解，以及腹腔妊娠患者、妊娠滋養(yǎng)細胞疾病患者可出現(xiàn)一系列類似子癇前期臨床表現(xiàn)，據(jù)此推斷子癇前期發(fā)病與妊娠滋養(yǎng)細胞有關(guān)。PAPP-A[1]是1974年首次被發(fā)現(xiàn)的孕婦4種血漿蛋白之一，是由胎盤合體滋養(yǎng)層和蛻膜產(chǎn)生的一種大分子糖蛋白，PAPP-A是一種與胰島素樣生長因子(IGF)相關(guān)的鋅結(jié)合金屬蛋白酶，通過IGF軸發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[2]。通過裂解胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)，減少IGFBP與IGF結(jié)合，導(dǎo)致大量IGF釋放，進而增強IGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[3]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子1(IGF-1)能增加細胞外基質(zhì)黏性，刺激滋養(yǎng)細胞侵入子宮蛻膜[4-6]。在孕早期，母胎界面主要存在的IGF是IGF-2[7]，研究表明IGF-2參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的血管生長因子(VEGF)表達，促進腫瘤細胞血管形成，同時可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞增殖、分化、浸潤和遷移[8-9]。低水平的PAPP-A使IGF-1水平降低，導(dǎo)致胰島素抵抗，而高胰島素血癥導(dǎo)致一氧化氮合成下降，顯著降低前列腺素E2的產(chǎn)生，從而使外周血管阻力增加，孕婦血壓升高[10]。由此推測PAPP-A水平異常與子癇前期的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)。本研究證實，在病例組孕婦妊娠早期PAPP-A水平低于對照組，ROC曲線下面積0.674，>0.5，證實PAPP-A對于預(yù)測子癇前期具有價值，與相關(guān)研究[11-15]結(jié)果一致。

子宮動脈舒張早期切跡是妊娠早期子宮動脈的一個波形，孕5～7周螺旋小動脈開始重鑄，血流阻力顯著降低、流速顯著增快，孕8周后弓狀動脈和子宮動脈也相繼發(fā)生重鑄。子宮動脈舒張早期切跡的存在能反映子宮動脈血流阻力增加，胎盤灌注減少，最早可能出現(xiàn)在妊娠11周[16]。子癇前期患者滋養(yǎng)細胞對螺旋小動脈浸潤能力下降,螺旋小動脈重鑄的數(shù)量顯著減少，并且重鑄的深度主要僅限于蛻膜段，使得子宮動脈血流阻力增加，胎盤灌注減少，從而導(dǎo)致持續(xù)的子宮及胎盤血流高抵抗，使得超聲下表現(xiàn)為子宮動脈舒張早期切跡的存在。Park等[17]將主張早期切跡指數(shù)定義為舒張早期血流速度除以舒張早期峰值血流速度即切跡指數(shù)，無切跡者切跡指數(shù)>1，有且切跡者切跡指數(shù)<1。本研究采用舒張早期切跡指數(shù)，反映子宮血流阻力，發(fā)現(xiàn)正常妊娠結(jié)局組孕婦子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)均值高于子癇前期組，ROC曲線下面積為左0.685，右0.659，均>0.5，表明子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)對子癇前期具有預(yù)測價值，與蘇丹等[18]的研究結(jié)果一致。

單用血清PAPP-A或子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)可用于預(yù)測子癇前期，但特異度或敏感度相對較低，在妊娠早期聯(lián)合使用PAPP-A、子宮動脈切跡指數(shù)可增加預(yù)測的敏感度或特異度。此外，選擇在妊娠11～13+6周行NT超聲檢查同時測定子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)，不增加孕婦行超聲檢查的頻次，且對于非高齡孕婦在妊娠11～13+6周行早期唐氏篩查時即可獲得PAPP-A濃度，不增加孕婦經(jīng)濟負擔(dān)。理論上聯(lián)合指標(biāo)檢測可提高檢測敏感度或特異度，使用單個指標(biāo)預(yù)測子癇前期的AUC為0.6～0.7，提示診斷準(zhǔn)確性較低，而采用聯(lián)合指標(biāo)檢測AUC為0.7～0.8，提示診斷準(zhǔn)確性升高，且較單一指標(biāo)預(yù)測的敏感度或特異度升高，因此說明聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測價值相對最大。

綜上所述，利用血清PAPP-A濃度測定及彩色多普勒超聲測定妊娠早期子宮動脈舒張早期切跡指數(shù)預(yù)測子癇前期發(fā)生具有臨床意義，可在臨床推廣使用。但本研究因系前瞻性納入病例，最終統(tǒng)計分析時可納入的病例數(shù)目相對較少，結(jié)論還需更大樣本、多中心的研究進一步論證。

利益相關(guān)聲明：本研究項目在項目設(shè)計、資金投入、論文形成以及作者署名等方面均無利益沖突。

作者貢獻說明：雍敏婕是研究設(shè)計者、執(zhí)行者、統(tǒng)計分析以及論文撰寫者；宋艷春主要工作為收集所需研究數(shù)據(jù)資料，在論文形成過程中整理所收集資料；張惠鵑主要工作為收集所需研究數(shù)據(jù)資料，在論文形成過程中整理所收集資料；沐朝陽負責(zé)患者溝通、各部門間協(xié)調(diào)、數(shù)據(jù)資料整理工作。