基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類的針灸治療子宮肌瘤選穴規(guī)律研究

勾明會(huì)，楊會(huì)生，劉思雨，豐逸軒，房翳恭

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京 100700)

子宮肌瘤(Uterine leiomyoma，UL)又稱子宮平滑肌瘤，是目前最常見(jiàn)的一種激素依賴型女性生殖系統(tǒng)良性腫瘤[1]。30歲以上女性患病率約20%，圍絕經(jīng)期女性患病率約為70%～80%，臨床以痛經(jīng)、下腹部包塊、腹部壓迫感、陰道出血、月經(jīng)過(guò)多、反復(fù)妊娠失敗以及不孕為主要表現(xiàn)，少數(shù)患者會(huì)發(fā)生惡變[2-4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于子宮肌瘤的治療以手術(shù)、藥物治療為主，盡管手術(shù)治療快速有效，但是對(duì)于卵巢內(nèi)分泌功能有一定影響，不利于患者的生育需求[5]。西藥主要采用抗雌孕激素藥物以減緩肌瘤生長(zhǎng)速度，但存在停藥后復(fù)發(fā)及子宮內(nèi)膜增生等風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。因此，尋找一種安全有效且副作用較少的治療方法具有重要意義。近年來(lái)，越來(lái)越多的電針、艾灸等方法應(yīng)用于婦科腫瘤的治療中。據(jù)報(bào)道[8]，針灸對(duì)于子宮肌瘤的治療有顯著效果，尤其適用于肌瘤較小伴有生育要求的患者或肌瘤術(shù)后反復(fù)生長(zhǎng)的患者。相關(guān)研究[9-10]發(fā)現(xiàn)針刺穴位后可通過(guò)神經(jīng)傳導(dǎo)在一定程度上調(diào)節(jié)雌激素含量，從而控制肌瘤生長(zhǎng)，使之萎縮甚至消失。Meta研究[11]顯示，針刺聯(lián)合中藥臨床效果優(yōu)于單純西藥或中藥，不僅能夠有效減小子宮肌瘤體積，且可以降低患者在治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生率。既往臨床研究子宮肌瘤取穴處方紛繁復(fù)雜，難以為實(shí)驗(yàn)研究和臨床工作的開(kāi)展提供可靠的取穴依據(jù)，在一定程度上影響推廣。而針灸處方是影響針灸療效的重要因素之一，其中針灸干預(yù)手段、腧穴選擇與配伍等是針灸處方的核心內(nèi)容[12]。目前，針對(duì)針灸治療處方的規(guī)律分析和數(shù)據(jù)挖掘研究較少，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘可從大量臨床研究數(shù)據(jù)中探索出治療本病的規(guī)律，為臨床針灸方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索自建庫(kù)起至2021年4月30日中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(Wan fang)、VIP、PubMed、Embase以及Cochrane公開(kāi)收錄發(fā)表的針灸治療子宮肌瘤的臨床研究文獻(xiàn)。中文檢索詞為“子宮肌瘤”“子宮平滑肌瘤”“子宮纖維瘤”“癥瘕”“針刺”“針灸”“電針”“溫針灸”“穴位注射”“灸法”“艾灸”“溫針灸”“穴位埋線”；英文文獻(xiàn)以“uterine leiomyoma”“hysteromyoma”“metrofibroma”“acupuncture”“electropuncture”“needle”“UL”“UF”“electric acupuncture”“ warm needling”“ acusector”為搜索詞。采用主題詞或關(guān)鍵詞檢索,并用 AND、OR及NOT連接詞構(gòu)建邏輯檢索式。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：臨床研究；②研究對(duì)象為診斷明確的子宮肌瘤/子宮纖維瘤/子宮平滑肌瘤患者；③干預(yù)措施：治療組以針灸或針刺為主要干預(yù)手段，以體穴為穴位刺激點(diǎn)，可以合并其他中西醫(yī)治療方法；④具有明確的針灸穴位組成。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非臨床研究文獻(xiàn)，包括但不限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、綜述類及Meta分析類文章、會(huì)議論文、學(xué)位論文與個(gè)案驗(yàn)案報(bào)道類文獻(xiàn)；②運(yùn)用腕踝針、腹針、耳針與皮膚針等治療子宮肌瘤的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)取1篇；④納入病例數(shù)<20例的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

納入的臨床文獻(xiàn)中，涉及的處方信息包括腧穴名稱、穴位歸經(jīng)，均參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《腧穴名稱與定位》(GB/T 12346-2006)[13]進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。

1.5 數(shù)據(jù)篩選及資料提取

按照以上標(biāo)準(zhǔn)共納入有效文獻(xiàn)75篇，其中18篇文獻(xiàn)涉及多個(gè)證型的辨證取穴，按照“1組主穴+1組配穴=1首處方”的形式提取44首針灸處方，加上57篇文獻(xiàn)中獲取的57首針灸處方，共計(jì)101首針灸處方。兩名研究者將規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)，運(yùn)用TCMISS V2.5 軟件獲取腧穴頻次，運(yùn)用Apriori算法獲取針刺治療子宮肌瘤的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，熵聚類算法獲取核心腧穴組合及候選新腧穴組方，繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)措施分析

本研究結(jié)果顯示，針灸治療子宮肌瘤主要治療方法包括針?biāo)幗Y(jié)合、單純針刺與溫針灸等。從整體而言，治療方案以綜合治療方案為主，如針刺聯(lián)合中藥、溫針灸+中藥等。其中，針刺結(jié)合中藥的研究最為廣泛，處方數(shù)(28個(gè))、頻次(193次)均為最高;針刺結(jié)合康復(fù)機(jī)方案[14]、針刺聯(lián)合高能量聚焦超聲方案[15]的有效率較高，但均存在研究文獻(xiàn)數(shù)量少的問(wèn)題。見(jiàn)表1。

表1 針灸治療子宮肌瘤治療方法統(tǒng)計(jì)(處方數(shù)≥4)

2.2 腧穴頻次分析

對(duì)納入的101首針灸處方進(jìn)行腧穴頻次分析，涉及腧穴56個(gè)(十四經(jīng)腧穴47個(gè)，經(jīng)外奇穴6個(gè))，腧穴總應(yīng)用頻次為675次，累積樣本量5 957例。應(yīng)用頻次排名前10位的腧穴分別是子宮、三陰交、關(guān)元、氣海、足三里、中極、血海、天樞、太沖與水道，使用頻次均高于21次。見(jiàn)表2。

表2 針灸治療子宮肌瘤納入文獻(xiàn)使用頻次≥6次的腧穴

2.3 腧穴歸經(jīng)頻次分析

針灸治療UL所選用的腧穴涉及11條經(jīng)脈，主要包括任脈(24.89%)、胃經(jīng)(19.11%)、脾經(jīng)(18.67%)和膀胱經(jīng)(10.07%)。見(jiàn)表3。

表3 針灸治療子宮肌瘤納入文獻(xiàn)使用腧穴歸經(jīng)情況

2.4 特定穴選用頻次分析

特定穴總使用率為66.51%，累積應(yīng)用頻次為636次；針刺治療UL特定穴應(yīng)用頻次最高為交會(huì)穴(30.81%)，其中三陰交使用次數(shù)最高;其次為募穴(19.56%)、合穴(10.07%)和下合穴(8%)等。詳見(jiàn)表4；特定穴相互關(guān)系見(jiàn)圖1。

表4 針灸治療子宮肌瘤特定穴使用頻次

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的針刺治療UL組方規(guī)律

關(guān)聯(lián)規(guī)則是從海量數(shù)據(jù)中挖掘發(fā)現(xiàn)項(xiàng)集之間有意義的關(guān)聯(lián)，并尋找數(shù)據(jù)集中項(xiàng)之間有價(jià)值聯(lián)系的算法，而支持度、置信度則提示腧穴關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的大小[22-23]。采用TCMISS V2.5軟件Apriori算法，設(shè)置支持度為11(即在101首針灸處方中腧穴至少出現(xiàn)11次以上，即支持度≥10.9%)，置信度設(shè)置為 0.8，得到常用穴位組合117個(gè),包含15個(gè)腧穴，出現(xiàn)頻次最高的腧穴組合為“關(guān)元-子宮”按照腧穴出現(xiàn)頻度進(jìn)行整理,見(jiàn)表5、表6；獲得216條關(guān)聯(lián)規(guī)則，置信度為1的共計(jì)16條，詳見(jiàn)表7。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖2。

表5 常用對(duì)穴頻次分布(頻次≥11)

表6 常用3～4個(gè)穴位頻次分布(頻次≥14)

表7 針灸治療子宮肌瘤關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表(置信度≥1)

2.6 基于熵聚類的核心腧穴組合分析

結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)及不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的判讀，設(shè)置相關(guān)度為8,懲罰度為5，符合條件的腧穴關(guān)聯(lián)系數(shù)共計(jì)1 209條，提取潛在的核心腧穴核心組合10組，見(jiàn)表8。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，疊加新方6組，見(jiàn)表9，新方組合網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖3。

表8 基于熵層次聚類的核心腧穴組合

表9 基于熵層次聚類的新腧穴處方

3 討論

子宮肌瘤屬于中醫(yī)學(xué)“腸覃”“石瘕”“癥瘕”“積聚”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為子宮肌瘤病在子宮，癥在全身，與肝脾關(guān)系密切，臨床辨證多以瘀血立論[16]。如《景岳全書(shū)·婦人規(guī)》指出：“凡內(nèi)傷生冷，或外受風(fēng)寒，或郁怒傷肝，氣逆而血留，或憂思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣弱而不行……留滯日積而漸以成矣。”認(rèn)為外邪侵襲、七情內(nèi)傷和飲食不節(jié)等因素導(dǎo)致體內(nèi)痰濕、氣滯與血瘀等病理產(chǎn)物阻滯于胞宮，病久則聚而成癥。本病多為虛實(shí)夾雜，故不可一味攻伐，治療宜重視扶正問(wèn)題，如《素問(wèn)·至真要大論》提出“結(jié)者散之”的治法，中醫(yī)治法以消補(bǔ)結(jié)合、活血化瘀和散結(jié)消癥為主[17]。

3.1 腧穴頻次分析

本研究運(yùn)用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，對(duì)75篇文獻(xiàn)，101首針灸組方進(jìn)行腧穴頻次進(jìn)行整理分析，應(yīng)用頻次排名前10位的腧穴分別是子宮、三陰交、關(guān)元、氣海、足三里、中極、血海、天樞、太沖與水道。針灸治療子宮肌瘤取穴規(guī)律如下:①多與肝脾胃相關(guān)。任脈取穴最多，而任脈的高頻腧穴如關(guān)元、中極穴均為任脈與足三陰交的交會(huì)穴，曲骨為任脈與肝經(jīng)交會(huì)之處。脾經(jīng)、胃經(jīng)和肝經(jīng)均為使用頻次較高的經(jīng)脈，累積應(yīng)用頻次為41.29%，這與UL病因病機(jī)“五臟六腑真氣失而邪氣并”相契合[18]。②注重特定穴。在特定穴應(yīng)用方面，交會(huì)穴應(yīng)用頻次最高，一穴多用，穴少而用精。如韋恩圖所示，交會(huì)穴與募穴多有交集，如關(guān)元、中極等。關(guān)元為小腸募穴，任脈與肝脾腎經(jīng)交會(huì)之穴，與沖脈相通，內(nèi)應(yīng)胞宮精室，為腎之元陰元陽(yáng)潛藏交關(guān)之處，具有補(bǔ)精益氣、培腎固本和調(diào)理沖任的作用?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，針刺關(guān)元等穴可以改善患者的癥狀，減小腫瘤的體積，提高患者的卵巢功能[19]。中極為膀胱募穴，任脈與足三陰經(jīng)交會(huì)穴，有募集膀胱經(jīng)水濕，培元益精、調(diào)血暖宮和補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)之效。王強(qiáng)玉等研究發(fā)現(xiàn)，隔物灸關(guān)元、中極穴后痛經(jīng)患者中級(jí)穴電阻值明顯降低且可恢復(fù)至正常水平，胞脈通暢性得以恢復(fù)[20]。③局部取穴與病灶關(guān)系密切。選穴:子宮、關(guān)元、氣海、中極與水道均為高頻腧穴分布在下腹部的腧穴，體現(xiàn)了“腧穴所在，主治所及”的治療規(guī)律。薄氏說(shuō)過(guò):“腹者有生之本，百病根于此 ”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[22]，針刺腹部子宮、氣沖與曲骨等穴位，可以提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，調(diào)整體內(nèi)E2水平，限制瘤體發(fā)展。

3.2 腧穴歸經(jīng)分析

基于本研究腧穴歸經(jīng)頻次分析結(jié)果，針灸治療UL以陰經(jīng)取穴居多，占總應(yīng)用頻次的58.6%，最常用的經(jīng)脈為任脈、脾經(jīng)與肝經(jīng)，這與傳統(tǒng)的子宮肌瘤的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)是一致的。任脈起于胞宮，行于身體前方，為陰脈之海，匯聚三焦之氣，是聯(lián)絡(luò)胞宮與臟腑的中間環(huán)節(jié)。《素問(wèn)·骨空論》篇曰：“任脈為病，男子內(nèi)結(jié)七疝，女子帶下瘕聚?！庇醒芯堪l(fā)現(xiàn)，任脈對(duì)女子的性激素水平和月經(jīng)來(lái)潮均有很大影響[24]。脾經(jīng)不與胞宮直接相連，而是通過(guò)“上循膝骨內(nèi)前廉，入腹”與任脈相交于中極、關(guān)元。脾為后天之本，化生輸布?xì)庋獮榘麑m提供營(yíng)養(yǎng)支持。此外，脾主升清，與胃互為表里，為人體氣機(jī)升降出入的樞紐，因此氣血虧虛或氣滯血瘀引起的“不通則痛、不榮則痛”皆可從脾胃經(jīng)論治；若飲食不節(jié)也可傷及脾胃，脾胃?jìng)麆t氣機(jī)不調(diào)、血行不暢，氣血凝滯則成癥瘕。足厥陰肝經(jīng)通過(guò)“循股陰，入毛中，過(guò)陰器，抵小腹”與女性生殖密切相關(guān)。肝為風(fēng)木之臟，以血為體，以氣為用，當(dāng)肝失于疏泄，小腹經(jīng)脈氣血受阻，沖脈不利，胞宮藏泄失調(diào)，氣機(jī)阻滯，日久則聚而成癥瘕。臨床發(fā)現(xiàn)75%～80%的子宮肌瘤患者患病前后會(huì)出現(xiàn)情志不暢的表現(xiàn)[25]。王寶珍等采用疏肝散結(jié)湯可明顯降低子宮肌瘤患者孕酮水平并提升血紅蛋白水平并提高抗病能力[26]。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

從腧穴的關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)可以看出，腧穴頻次、高頻腧穴組合與置信度≥1的腧穴基本一致，在穴對(duì)分析中，出現(xiàn)頻次最高的為關(guān)元、子宮與三陰交組成的腧穴相互組合，主要體現(xiàn)了“上下配穴”的針灸配穴原則。三陰交為脾經(jīng)下肢腧穴，承接3條陰經(jīng)的精血，既可調(diào)補(bǔ)沖任，又可健脾益腎、疏肝理氣和調(diào)氣行血，使癖滯得通、通則不痛[27]。趙正芳等[28]通過(guò)針刺大鼠三陰交、關(guān)元穴，發(fā)現(xiàn)針刺能夠促進(jìn)大鼠子宮生長(zhǎng)，明顯減少前列腺素的含量，延長(zhǎng)痛經(jīng)大鼠扭體潛伏期，降低扭體頻次，緩解痛經(jīng)癥狀。子宮穴位近胞宮，為胞宮之外應(yīng)，取之可活血化瘀，且深刺直達(dá)病所，促進(jìn)胞宮血運(yùn)通暢。如《針灸大全》記載：“女子子宮久冷，女子不孕癥，子宮穴配照海穴、中極穴、三陰交穴”。關(guān)元有補(bǔ)精益氣、培腎固本之效，與子宮、三陰交三穴相配，體現(xiàn)了UL針?lè)ú豢梢晃队霉シ?，注意補(bǔ)益扶正的腧穴以補(bǔ)益元?dú)?。如《景岳全?shū)·積聚》記載：“治積之要，在知攻補(bǔ)之宜……則積氣本運(yùn)，攻不易及”?；诟倪M(jìn)互信息法得到置信度為1的有16條，后項(xiàng)以關(guān)元、子宮穴為主，前項(xiàng)以水道海為主。水道為胃經(jīng)腧穴，有清濕熱、利膀胱和通水道之效，如《針灸資生經(jīng)》曰：“胞中瘕，子門(mén)寒，引髕群，水道主之”。

3.4 復(fù)雜熵聚類及候選新方分析

基于熵聚類分析，本研究共得到10個(gè)腧穴核心組合，以此為基礎(chǔ)的熵層次聚類得到6個(gè)新處方。F1:本方由具備行氣止痛、安神鎮(zhèn)靜之效的合谷、內(nèi)關(guān)穴，配以膽經(jīng)下合穴陽(yáng)陵泉、膀胱經(jīng)腎俞組成，全穴前后配穴，共奏疏肝補(bǔ)腎、行氣止痛之效，適用于UL兼有肝膽疏利不暢之癥，如乳房脹痛、脅肋痛與痛經(jīng)等。F2:本方腧穴處方、功效與F1類似。F3:由胃經(jīng)下合穴足三里、上巨虛，腎經(jīng)太溪，脾經(jīng)血海，任脈氣海以及三焦經(jīng)支溝構(gòu)成，全方健脾補(bǔ)腎、氣血雙調(diào)，適用于疾病日久虛實(shí)夾雜或以虛證為主兼有便秘的患者。F4:由任脈曲骨、關(guān)元，胃經(jīng)氣沖，心包經(jīng)內(nèi)關(guān)組成，全方遠(yuǎn)近配穴，具有健脾溫腎、理氣安神之效。曲骨穴為任脈、肝經(jīng)交會(huì)穴，可發(fā)揮溫補(bǔ)腎陽(yáng)、調(diào)肝止痛的功效，研究發(fā)現(xiàn)，針刺“曲骨組穴”針對(duì)0～3 cm的較小的肌瘤療效較好，且從多方面改善UL患者月經(jīng)規(guī)律情況、乳房脹痛和腰酸痛等情況[29]。曲骨與關(guān)元穴配合，共調(diào)下焦氣機(jī)，養(yǎng)真元、溫腎陽(yáng)；氣沖為沖脈與胃經(jīng)的交會(huì)穴，有散寒除濕、調(diào)理沖任的功效，搭配通于胃心胸臟腑的陰維交會(huì)穴內(nèi)關(guān)，加強(qiáng)疏肝和胃止痛之效，兼安神助眠。F5:由脾經(jīng)郄穴地機(jī)、胃經(jīng)天樞、歸來(lái)以及任脈中極組成。諸穴主治脾胃婦科病，如UL兼有月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)和月經(jīng)量大等癥。F6:本方由胃經(jīng)水道、豐隆、脾經(jīng)三陰交、腎經(jīng)照海以及大腸經(jīng)曲池組成。水道、豐隆為健脾化痰除濕穴，三陰交配曲池以行氣活血、滋陰泄熱，輔以腎經(jīng)照海溝通陰蹺以補(bǔ)腎安眠，全方健脾化濕、行氣化瘀，兼有補(bǔ)腎安神之效，適用于痰熱瘀阻型UL。

3.5 小結(jié)

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)針刺治療子宮肌瘤取穴規(guī)律進(jìn)行分析探討，發(fā)現(xiàn)臨床取穴多與肝脾胃相關(guān)；注重特定穴的應(yīng)用，如交會(huì)穴、募穴；注重局部取穴與病灶相結(jié)合，如高頻腧穴多近于胞宮；臨床經(jīng)脈的選取以陰經(jīng)為主，如任脈、脾經(jīng)和肝經(jīng)；臨床腧穴組合則以三陰交、子宮和關(guān)元穴為組方基礎(chǔ)，新方取穴注重辨證與癥狀相結(jié)合，強(qiáng)調(diào)上下配穴、辨證配穴，而重在扶正祛邪、消補(bǔ)兼施。此外，在本研究中發(fā)現(xiàn)針刺治療子宮肌瘤的研究存在一些問(wèn)題:①針灸治療子宮肌瘤的臨床研究文獻(xiàn)有限，本研究由兩名研究者反復(fù)篩選，僅納入75篇；②納入文獻(xiàn)缺少辨證分型，僅18篇文獻(xiàn)涉及分型,缺少對(duì)子宮肌瘤進(jìn)行亞型分組研究，如針灸對(duì)具體肌瘤類型如肌壁間肌瘤、漿膜下肌瘤和多發(fā)性肌瘤哪種療效更優(yōu);③文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低，多缺乏盲法、隨機(jī)分組等，臨床數(shù)據(jù)缺乏可信性，仍需進(jìn)一步提高試驗(yàn)質(zhì)量，為提高針灸在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用而努力。