一例原發(fā)性后縱隔小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分析

李 亞，邱世香，陳 超，鐘立明

1.川北醫(yī)學院醫(yī)學影像學院，四川 南充 637000；2.南充市中心醫(yī)院（川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院腦功能康復與成像研究所），四川 南充 637000；3.南充市中心醫(yī)院（川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院介入放射科），四川 南充 637000

原發(fā)性縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見的以小細胞為主的惡性腫瘤。壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的最常見部位是胃腸道，其次是泌尿生殖道及肺［1-3］，而對于發(fā)生在縱隔的NEC 極為少見，且目前對NEC 的文獻報道主要位于前中縱隔，而對位于后縱隔的小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌則更加罕見。本研究收集南充市中心醫(yī)院1 例位于后縱隔原發(fā)性小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，回顧性分析其CT 表現(xiàn)、臨床及病理特征，并對相關(guān)文獻進行回顧分析，以提高對該病的認識及診斷。

1 一般資料

1.1 病史及實驗室檢查

患者，男，61 歲，入院前無明顯原因出現(xiàn)咳嗽咳痰、胸痛胸悶、痰中帶血。正電子發(fā)射斷層（PET-CT）掃描及實驗室檢查未見異常。腫瘤標志物檢查非小細胞肺癌相關(guān)抗原（CYFRA21-1）在正常范圍內(nèi)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）33.28 ng/mL增高。

1.2 CT影像檢查

胸部增強掃描顯示：雙肺實質(zhì)未見確切病灶，后縱隔胸主動脈旁可見一軟組織腫塊影，從左后縱隔延伸至左側(cè)肺底，緊挨著橫隔，可見腹主動脈包繞其中，鄰近支氣管受壓變窄，左側(cè)胸膜可見多個結(jié)節(jié)樣突起，鄰近血管未見明顯破壞征象，如圖1。

圖1 縱隔SNEC影像學表現(xiàn)

1.3 病理及免疫組織化學檢查

患者轉(zhuǎn)入介入科行穿刺活檢，以明確診斷。該患者于入院后第5 d 行穿刺活檢，穿刺部位位于后縱隔胸主動脈旁（如圖2）。肺穿刺組織鏡下見彌漫分布的核深染之細胞、大小較一致，胞漿稀少（如圖3）。腫瘤細胞可表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，但該標志物的類型和表達程度因不同腫瘤而異，免疫組織化學染色結(jié)果顯示：角蛋白PCK 陽性、肺泡上皮細胞TTF-1 陽性、嗜鉻粒蛋白A（CgA）陰性、突觸素（Syn）陽性、CD56 陽性、CD3 陰性、CD20 陰性、細胞核增殖指數(shù)Ki-67（陽性細胞，約90%），如圖4。病理檢查結(jié)果支持小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

圖2 穿刺部位

圖3 HE染色（×400），彌漫分布的核深染之細胞、大小較一致，胞漿稀少

圖4 免疫組織化學分析分別示PCK、TTF-1、Syn、CD56 及Ki-67 呈陽性

1.4 治療

由于該患者左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，無法考慮手術(shù)治療，臨床介入科醫(yī)生采用支氣管動脈造影+動脈注射化療藥物，經(jīng)導管注入洛鉑30 mg、依托泊苷200 g、表柔吡星40 mg 灌注化療。期間予以抗腫瘤、免疫等支持治療，恢復出院，一月后患者復查，在CT 引導下植入放射性粒子碘125 粒子93 粒（總活度69.75 mci），同時予以營養(yǎng)補液、抗腫瘤、免疫、胸腔引流等對癥處理，此次患者拒絕化療，且CT較前未見明顯變化。

2 討論

2.1 縱隔小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌概述

原發(fā)性縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見的以小細胞為主的惡性腫瘤，它是一組具有不同形態(tài)和生物學表現(xiàn)的異質(zhì)性腫瘤，一般進展緩慢，并且分化良好的低度惡性腫瘤，但高級別腫瘤卻可在首發(fā)時即已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，或確診后短期就會進一步進展，其一般預后較差?？v隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能涉及身體的多個器官系統(tǒng)，比如縱隔、胃腸道、肝臟、泌尿生殖道等部位，其最常見部位是胃腸道，其次是泌尿生殖道及肺［1-3］，目前，大多數(shù)研究認為發(fā)病原因可能與遺傳因素有關(guān)［4］，盡管大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是散發(fā)性腫瘤，但是，由于診斷方法的進步，美國的NEC發(fā)病率有所上升，從1973 年的1.52 例/10 萬人上升到2012 年的7.41 例/10 萬人［5］。盡管在過去的十年研究及探索中，研究者在NEC領(lǐng)域取得了進步，NEC患者有機會獲得早期和準確的診斷，并且能通過臨床方法來改善預后和最大限度地提高生活質(zhì)量，目前研究者對NEC診斷和治療有較好的進展。NEC 的診斷檢查目前包括激素測試、影像檢查和病理學檢查，其確診的診斷金標準還是要依據(jù)免疫組化及病理學檢查，對于有激素產(chǎn)生相關(guān)癥狀的患者，應要求進行生化相關(guān)的檢查，以調(diào)查相應的綜合征。例如，對于類癌綜合征（血清素分泌過多），應在24 h尿樣中進行5—羥基吲哚乙酸試驗［6］，有癥狀和無癥狀病例選擇的診斷生物標志物是CgA，CgA 對該病的診斷具有特異性，它也是患者隨訪的重要生物標志物，但是也有研究顯示，這種診斷標志物在高級別腫瘤中表達為陰性［7］。

目前應用于NEC 診斷方面的影像學檢查方法包括CT、磁共振成像（MRI）和核醫(yī)學檢查，特別是用18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）。CT 和MRI 主要用于疾病的定位和分期，確定原發(fā)病灶的范圍以及與周圍組織的關(guān)系，并確定是否有任何轉(zhuǎn)移。有研究顯示CT 在肝臟、胰腺等神經(jīng)腫瘤的診斷與分期中具有重要作用，尤其對于局部侵犯等方面的判定［8］作用更為顯著，在大多數(shù)情況下，無論其位置如何，該腫瘤都是血供比較豐富的。因此在掃描過程中，動脈期非常關(guān)鍵，在腫瘤的鑒別診斷具有重要意義，在MRI 掃描中T1 加權(quán)序列上成低信號、T2 加權(quán)序列上呈高信號，擴散加權(quán)成像（DWI）對診斷該病也有重要意義，腫瘤表現(xiàn)為明顯擴散受限。特別是對于肝臟的神經(jīng)內(nèi)分泌癌應用比較多，使用DWI技術(shù)結(jié)合肝膽特異性對比劑顯像，提高了MRI檢測肝轉(zhuǎn)移的敏感性，包括來自神經(jīng)內(nèi)分泌癌的肝轉(zhuǎn)［9-10］。 而18F-FDG 正電子發(fā)射斷層掃描，更具體地說，是基于生長抑素受體（SSTR）的斷層掃描在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有重要價值。有研究顯示［11］PET-CT掃描能識別84%的原發(fā)腫瘤，沈華等［12］使用Al18F-NOTA-FAPI-04 用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的補充性顯像劑，對于SSTR 不表達或者低表達的NEC 診斷與評估具有一定的指導價值。目前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療手段包括手術(shù)、化療及介入手術(shù)等，在肝臟、胃腸道內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌癌首選的方法是手術(shù)切除，而對于周圍組織侵犯大，與周圍組織粘連，不易手術(shù)時，介入以及化療作為首選的方法。

縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中是一種相對罕見的腫瘤。肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最廣泛的變異，其次是縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，它是胸腺和前上縱隔的原發(fā)腫瘤，它作為一種罕見腫瘤，因其缺乏特異的臨床癥狀，目前尚無特異性的確診方法，且目前對NEC的文獻報道主要位于前中縱隔，而對位于后縱隔的小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌則更加罕見。并且它與胃腸胰系統(tǒng)和肺產(chǎn)生的神經(jīng)內(nèi)分泌癌不同，縱隔產(chǎn)生的神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常表現(xiàn)出侵襲性生物學行為，約80%的病例為惡性，且縱隔腫瘤在男性患者中占優(yōu)勢，據(jù)調(diào)查，男女比例約為3∶1［13］，世界衛(wèi)生組織基于有絲分裂計數(shù)和壞死的存在，將這些腫瘤分為低分化癌（典型類癌）、中分化癌（非典型類癌）和高分化癌（大細胞和小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）［14-15］。很大一部分縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌細胞能夠釋放生物活性胺和肽，并與內(nèi)分泌疾病有關(guān)，最常見的是異位產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素引起的庫欣綜合征。其他包括生長激素釋放激素分泌過多引起的肢端肥大癥和甲狀旁腺激素相關(guān)肽分泌過多引起的肥大性骨關(guān)節(jié)?。?6］。原發(fā)縱隔小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種少見的腫瘤，其組織來源尚不清楚，目前多數(shù)觀點認為大多數(shù)位于前中縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來源于胸腺，少數(shù)起源于縱隔內(nèi)異位神經(jīng)內(nèi)分泌組織，而對于后縱隔的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，則認為是起源于后縱隔畸胎瘤［4-6］，但目前還沒有確切的證據(jù)證明，仍需進一步研究縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織來源。

2.2 臨床特征

目前主要報道人群集中在男性［17-20］，本病例也是男性患者，可以推測該病主要好發(fā)于男性患者，但目前文獻記載較少，尚不能做出肯定結(jié)論，仍需要更多病例數(shù)據(jù)支撐。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難及頜面部水腫等［8］，原因主要為腫瘤組織對縱隔內(nèi)血管、氣管、神經(jīng)的壓迫。

2.3 影像特征及鑒別診斷

縱隔NEC在影像上表現(xiàn)多樣［21-22］，目前報道較多位于前中縱隔，僅2 例位于前中后縱隔。本病例僅位于后縱隔，其影像學表現(xiàn)缺乏特異性，結(jié)合極少數(shù)文獻及本病例，后縱隔影像學表現(xiàn)為縱隔內(nèi)軟組織腫塊，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，常侵犯鄰近胸膜、肺等組織，腫塊對血管呈環(huán)形包繞，或者對血管、氣管壓迫，但對鄰近血管、氣管及骨組織破壞力不強。在影像上難與以下幾種疾病鑒別。（1）縱隔淋巴瘤：多發(fā)結(jié)節(jié)融合成團，常位于前中縱隔，胸膜及縱隔受侵少見，病灶周圍及全身其他部位常有腫大淋巴結(jié)，本文病例無其他區(qū)域淋巴結(jié)腫大，僅腫塊周圍含有增大淋巴結(jié)。（2）胸膜惡性間皮瘤：胸膜間皮瘤多有石棉接觸史，對于良性常為結(jié)節(jié)樣增厚，惡性常為彌散性、環(huán)形增厚，且伴有大量胸腔積液［23］，本文病例含有少量胸腔積液，胸膜呈結(jié)節(jié)樣增厚，診斷醫(yī)師首先考慮惡性胸膜間皮瘤。（3）胸腺癌：位于前中縱隔，邊界不清，可伴有囊變壞死，部分伴有鈣化［13］，本文病例位于后縱隔，首先排除胸腺癌。（4）惡性生殖源性腫瘤：常見于青少年男性，侵襲性生長，對于畸胎瘤，病灶內(nèi)可見脂肪組織及鈣化，較易鑒別［24-26］，而對于精原細胞瘤，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，影像上較難鑒別，但本文患者年齡較大，影像診斷中也排除了該疾病。

2.4 免疫組織化學染色

小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌能夠表達多種神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，包括NSE、CgA、Syn、CD56、CK5/6 等，在腫瘤診斷具有很大作用。其中CgA 對該病的診斷具有特異性，Syn 是該類腫瘤的一種廣譜標記物［27-29］，Ki-67 蛋白是細胞增殖標記物，在肺小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌表達率較高［30］。診斷小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌至少需要一種標志物在免疫組織化學中呈陽性，本文病例中PCK、TTF-1、 Syn、CD56 及Ki-67 呈陽性，Ki-67（陽性細胞，約90%），病理結(jié)果診斷為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

3 總結(jié)

綜上所述， 發(fā)生在縱隔的神經(jīng)內(nèi)分泌癌非常罕見，并且它是一種相對具有生物學侵襲性的腫瘤，與胃腸胰等部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，發(fā)生在縱隔的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的惡性程度和轉(zhuǎn)移潛能增加，本研究中，該患者在發(fā)現(xiàn)時就發(fā)生了胸膜的轉(zhuǎn)移，因其缺乏特異的臨床癥狀，目前尚無特異性的確診方法，主要是通過CT 掃描、MRI、PET-CT掃描、生長抑素標記的核素掃描和CgA 等腫瘤標志物多項聯(lián)合檢查，同時結(jié)合術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果進行確診。由于不同的腫瘤特征和侵襲性的生物學行為，縱隔腫瘤的治療一直存在巨大的爭議，本研究中報告病例極為少見，并且發(fā)生了胸膜轉(zhuǎn)移，惡性程度較高，在臨床及影像診斷上還不夠重視，結(jié)合相關(guān)文獻，在工作中，對于男性，臨床上表現(xiàn)為胸痛、上肢及面部水腫、呼吸困難，CT平掃縱隔內(nèi)腫塊影，并伴縱隔組織（氣管、血管、神經(jīng)）受壓，進展快，早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，應高度懷疑縱隔小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。診斷金標準主要依靠病理學檢查。由于該病極為罕見，且在后縱隔更為少見，因此今后需進行更大樣本的收集來證實本結(jié)論。