細(xì)胞焦亡在重癥COVID-19中的作用

黃豆豆,李志輝,董宇軒,凌煜焱,顧 玲,陳美娟

(南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院·整合醫(yī)學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210023)

近30年來，隨著對(duì)細(xì)胞死亡模式的不斷探究，對(duì)細(xì)胞程序性死亡的認(rèn)識(shí)不斷拓展，除細(xì)胞凋亡外，又相繼發(fā)現(xiàn)了壞死性凋亡(necroptosis)、細(xì)胞焦亡(pyroptosis)、鐵死亡(ferroptosis)及NETosis細(xì)胞死亡等其他程序性死亡方式。其中，細(xì)胞焦亡是一種由gasdermin蛋白家族(GSDMs)介導(dǎo)的、伴有明顯炎癥過程的死亡形式，并且其多數(shù)途徑都有半胱氨酸天冬蛋白酶家族(caspase)參與。近年來，人們對(duì)細(xì)胞焦亡的研究不斷更新著以往的認(rèn)識(shí)，而焦亡在疾病發(fā)生發(fā)展以及治療方面也展現(xiàn)出了不可或缺的作用,如細(xì)胞焦亡參與了多種感染性疾病和炎癥性疾病，病毒感染通常經(jīng)過NLRP3炎癥小體來誘導(dǎo)焦亡。自2019年12月以來,由SARS-CoV-2病毒感染導(dǎo)致的COVID-19在全世界范圍內(nèi)流行，至今感染和因此死亡的人數(shù)仍在增加。重癥COVID-19患者血清中會(huì)出現(xiàn)IL-1β、IL-6、TNF-α、GM-CSF等細(xì)胞因子[1,2]顯著升高，其中IL-1β是細(xì)胞焦亡相關(guān)的典型細(xì)胞因子，這提示細(xì)胞焦亡參與了SARS-CoV-2感染和重癥COVID-19相關(guān)的并發(fā)癥，靶向細(xì)胞焦亡通路中關(guān)鍵分子的藥物將在COVID-19治療中展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。本文將重點(diǎn)介紹細(xì)胞焦亡及其在SARS-CoV-2感染和重癥COVID-19引起的ARDS與CRS中的作用機(jī)制以及治療方法。

1 細(xì)胞焦亡的概述

1.1 細(xì)胞焦亡的特征細(xì)胞焦亡首先被定義為由炎性caspase(caspase-1/4/5/11)介導(dǎo)，以膜打孔蛋白家族GSDMs為最終效應(yīng)蛋白的細(xì)胞程序性死亡方式。隨后大量相關(guān)研究將人們對(duì)于細(xì)胞焦亡的認(rèn)識(shí)推向更深的層面，細(xì)胞死亡命名委員會(huì)(the Nomenclature Committee on Cell Death，NCCD)在2018年修正了對(duì)細(xì)胞焦亡的定義，將其更正為“一種依賴于GSDM蛋白家族形成質(zhì)膜膜孔的可調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡，經(jīng)常但不總因炎癥性caspase活化來完成[3]”，即GSDMs才是細(xì)胞焦亡的真正執(zhí)行者。

細(xì)胞焦亡的最終效應(yīng)蛋白GSDMs在細(xì)胞膜上打孔形成離子孔道，使細(xì)胞內(nèi)外滲透壓失衡，其形態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞呈氣球樣脹大，出現(xiàn)DNA損傷和染色質(zhì)固縮，但細(xì)胞器和細(xì)胞核保持完整，最終細(xì)胞膜脫離細(xì)胞骨架致使細(xì)胞溶解。細(xì)胞焦亡通常伴隨IL-18和IL-1β等促炎細(xì)胞因子的大量釋放，并引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[4]。

1.2 細(xì)胞焦亡的途徑目前所知的細(xì)胞焦亡途徑包括炎性小體激活caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和由LPS激活caspase-4/5/11介導(dǎo)的不依賴炎癥小體的非經(jīng)典途徑，以及其他一些通過凋亡caspase或顆粒酶A(granzyme A，GZMA)等介導(dǎo)的途徑。

典型的炎性小體復(fù)合物(如IPAF、AIM2、NLRP1、NLRP3和NLRC4)在響應(yīng)細(xì)胞質(zhì)模式識(shí)別受體信號(hào)時(shí)被組裝，隨后這些受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)、內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)(DAMPs)或由細(xì)胞死亡、損傷或感染引起的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)變化，再通過招募凋亡相關(guān)的speck樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)以活化，繼而進(jìn)一步招募pro-caspase-1，或不經(jīng)過ASC直接招募pro-caspase-1。最后，在炎癥小體中caspase-1被激活，進(jìn)而處理GSDMD以及細(xì)胞因子前體如pro-IL-1β和pro-IL-18等?；罨腉SDMD通過其N端結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞膜上形成直徑為10～16 nm的孔洞，使質(zhì)膜通透化后促使細(xì)胞發(fā)生焦亡，并促進(jìn)成熟的IL-1β和IL-18釋放。

非典型的炎性小體途徑則導(dǎo)致人體內(nèi)caspase-4/5(或小鼠體內(nèi)caspase-11)激活。革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞外膜表面的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)與炎癥小體相結(jié)合成復(fù)合物或不經(jīng)過炎癥小體的參與直接誘導(dǎo)caspase-4/5/11的聚集和活化，使之具備切割GSDMD的功能。這種焦亡途徑引起的細(xì)胞死亡分兩步進(jìn)行：第一步，GSDMD在細(xì)胞膜上形成的孔洞釋放鉀離子，導(dǎo)致NLRP3炎癥小體活化和細(xì)胞因子IL-1β、IL-18成熟；第二步，GSDMD形成的孔洞引起細(xì)胞脹破死亡，從而促使成熟的細(xì)胞因子釋放。

除通過炎性caspase引起細(xì)胞焦亡外，近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)凋亡caspase也可激活GSDMs引發(fā)細(xì)胞焦亡，從而證實(shí)了GSDMs才是細(xì)胞焦亡的最終效應(yīng)分子。Shao等[4]和Rogers等[5]發(fā)現(xiàn)，GSDME可被caspase-3識(shí)別并水解，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生焦亡，其過程與GSDMD介導(dǎo)的焦亡途徑類似。此外，Orning等[6]和Sarhan等[7]也發(fā)現(xiàn)Yersinia菌感染巨噬細(xì)胞后，caspase-8可以水解GSDMD引起細(xì)胞焦亡。以上研究結(jié)果都證實(shí)了決定細(xì)胞是否發(fā)生焦亡的不是caspase的種類，而是有GSDMs的參與。

既往對(duì)于細(xì)胞焦亡的研究通常都是以巨噬細(xì)胞參與為主，Shao等[8]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞如CTLs、NK細(xì)胞中的顆粒酶A(granzyme A, GZMA)可經(jīng)這些細(xì)胞釋放的穿孔素進(jìn)入靶細(xì)胞，進(jìn)而水解GSDMB分子中的Lys229/244位點(diǎn)，引起靶細(xì)胞的焦亡，并且這種焦亡不受炎性caspase抑制劑的影響。

2 細(xì)胞焦亡與重癥COVID-19的關(guān)系

SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科β冠狀病毒屬，是一種有包膜的單正鏈RNA病毒[9]，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有α、β、γ、δ、λ等亞型，可導(dǎo)致COVID-19。盡管到目前為止COVID-19的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但已有大量研究表明細(xì)胞焦亡(尤其是最經(jīng)典的caspase-1-GSDMD途徑)參與了重癥COVID-19及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，且焦亡通路上的一些關(guān)鍵分子與病情的變化密切相關(guān)。

2.1 細(xì)胞焦亡與SARS-CoV-2感染的關(guān)系SARS-CoV-2通過與Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合而進(jìn)入人體，觸發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，使正常的肺部細(xì)胞受損，在肺臟中產(chǎn)生大量的PAMPs和DAMPs，從而驅(qū)動(dòng)炎癥性巨噬細(xì)胞活化NLRP3炎癥小體[10]。NLRP3的活化可導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，而細(xì)胞焦亡的發(fā)生則又可加重SARS-CoV-2感染的嚴(yán)重程度，使COVID-19患者向著重癥方向發(fā)展。有證據(jù)顯示，重癥COVID-19患者的肺臟組織和血清中可檢測(cè)到IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平的顯著升高[11]，而細(xì)胞焦亡的產(chǎn)生也伴隨著大量炎性細(xì)胞因子的釋放，這證實(shí)了SARS-CoV-2在肺泡巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥小體NLRP3的激活和細(xì)胞焦亡，可加重肺炎癥狀，包括引起急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)，且與COVID-19的不良預(yù)后有著密切關(guān)系。

2.2 細(xì)胞焦亡在ARDS中的作用機(jī)制ARDS是SARS-CoV-2感染的主要并發(fā)癥之一，是全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的肺部表現(xiàn)。ARDS的具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但其本質(zhì)是多種炎癥細(xì)胞及其釋放的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子間接介導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)，其病理特點(diǎn)是強(qiáng)烈且迅速的固有免疫反應(yīng)，觸發(fā)Nod樣受體家族并激活NLRP3炎癥小體信號(hào)通路，繼而引發(fā)細(xì)胞焦亡和釋放促炎細(xì)胞因子IL-6/IL-1β。

有研究表明，NLRP3炎癥小體和IL-1β在介導(dǎo)ARDS相關(guān)炎癥中發(fā)揮重要作用[12]。與健康對(duì)照組相比，ARDS患者的支氣管和血漿中的IL-1β水平顯著升高，且與更差的臨床預(yù)后具有相關(guān)性。在其他冠狀病毒(如MERS-CoV和SARS-CoV)和呼吸道病毒感染中，ARDS患者的IL-1β、IL-6和IL-8水平同樣很高[13]。在動(dòng)物研究中，缺乏炎癥小體的小鼠肺損傷概率減少且存活率升高[14]。

綜上作為細(xì)胞焦亡主要標(biāo)志物的IL-1β等促炎細(xì)胞因子可能在ARDS的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，因此，抑制此類細(xì)胞因子可能會(huì)導(dǎo)致NLRP3信號(hào)通路和細(xì)胞焦亡的發(fā)生減少，從而減輕與重癥COVID-19相關(guān)的ARDS癥狀。

2.3 細(xì)胞焦亡在CRS中的作用機(jī)制CRS也被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，是一種全身炎癥反應(yīng)，可由感染或藥物等多種因素誘發(fā)。SARS-CoV-2感染的重癥患者常常伴隨著CRS的出現(xiàn)，發(fā)生CRS的患者血漿細(xì)胞因子水平顯著升高，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-1RA、CXCL10等[15]，這些炎性細(xì)胞因子主要由活化的巨噬細(xì)胞釋放。

有研究表明，COVID-19患者外周血中單核細(xì)胞是炎性的，且肺臟中有單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[16]，而NLRP3炎癥小體的激活主要發(fā)生在巨噬細(xì)胞中。IL-1β和IL-6是細(xì)胞因子風(fēng)暴中常見的促炎細(xì)胞因子，對(duì)COVID-19引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者使用IL-1β受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)或抗IL-6受體的托珠單抗(tocilizumab)，病情能夠得到明顯的改善[17]，而IL-1β和IL-6是細(xì)胞焦亡釋放的主要細(xì)胞因子。在COVID-19患者的肺臟組織中，調(diào)控ROS積累、NOD樣受體信號(hào)、病毒感染相關(guān)受體信號(hào)、低氧信號(hào)、代謝失調(diào)的基因表達(dá)上調(diào)，而ROS、病毒感染相關(guān)受體信號(hào)和代謝失調(diào)都屬于細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)(DAMPs)，可活化NLRP3炎癥小體[18]。這些都表明SARS-CoV-2感染觸發(fā)了體內(nèi)的DAMPs并激活NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致caspase-1-GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡發(fā)生，且與CRS的發(fā)生有關(guān)。

上述結(jié)果表明，SARS-CoV-2感染使患者肺臟中的炎性巨噬細(xì)胞接受到各種危險(xiǎn)信號(hào)，并通過GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡來啟動(dòng)細(xì)胞因子風(fēng)暴，使重癥COVID-19患者出現(xiàn)CRS等并發(fā)癥。故針對(duì)caspase-1-GSDMD焦亡通路的藥物將有可能逆轉(zhuǎn)重癥COVID-19患者的病情，使其向好的方向發(fā)展。

3 針對(duì)細(xì)胞焦亡途徑治療重癥COVID-19

目前用于治療重癥COVID-19的一線藥物仍為糖皮質(zhì)激素地塞米松，糖皮質(zhì)激素是具有強(qiáng)大的抗炎、抗休克等廣泛作用的免疫抑制藥物，對(duì)嚴(yán)重的急性病毒感染類疾病療效較好，但在治療疾病的同時(shí)對(duì)患者的免疫功能會(huì)造成一定的影響，且其副作用較大，可能會(huì)引起患者消化道出血、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。由于細(xì)胞焦亡參與了SARS-CoV-2感染與COVID-19疾病的發(fā)生發(fā)展，故針對(duì)細(xì)胞焦亡通路上一些關(guān)鍵分子開發(fā)合適的藥物將是治療重癥COVID-19值得考慮的方向。以SARS-CoV-2介導(dǎo)的經(jīng)典caspase-1-GSDMD焦亡途徑為例，現(xiàn)已研究出許多藥物可針對(duì)其通路上的關(guān)鍵分子發(fā)揮治療重癥COVID-19的作用，見Fig 1。

3.1 作用于NLRP3炎癥小體NLRP3炎癥小體處于經(jīng)典細(xì)胞焦亡caspase-1-GSDMD通路的上游，NLRP3的活化與細(xì)胞焦亡的發(fā)生有著密切的關(guān)系。因此，多項(xiàng)研究表明作用于NLRP3的藥物在治療重癥COVID-19中發(fā)揮著極大作用。

NLRP3的各種專用抑制劑可以直接靶向NLRP3核心蛋白或其成分，也可以間接抑制NLRP3，例如抑制其上游的ASC或下游的caspase-1。已有一些對(duì)NLRP3炎癥小體活性具有調(diào)節(jié)作用的藥物目前正在臨床試驗(yàn)中被評(píng)估為COVID-19的治療方法。

曲尼司特(tranilast)是一種對(duì)NLRP3具有直接抑制作用的色氨酸類似物，可通過結(jié)合NLRP3的NACHT結(jié)構(gòu)域并抑制NLRP3-NLRP3的直接相互作用，以阻止NLRP3寡聚和激活,且對(duì)AIM2和NLRC4等其他炎癥小體的激活無影響[19]。目前曲尼司特正在COVID-19患者中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)處注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000030002)，因?yàn)榫哂袕V泛的治療效果和較小的副作用,其或?qū)⒊蔀镃OVID-19合并癥患者較有效的干預(yù)藥物[2]。

此外，Ⅰ型干擾素(IFN-Ⅰ)和NLRP3炎癥小體之間的交叉調(diào)節(jié)通過還未定義的機(jī)制參與了對(duì)SARS-CoV-2相關(guān)ARDS的免疫抑制引起的促炎反應(yīng)[11]。早期IFN-Ⅰ給藥可治療性調(diào)節(jié)NLRP3，并已證明可以消除SARS-CoV感染的獼猴[20]和小鼠[21]的臨床癥狀。在一項(xiàng)小型隊(duì)列SARS-CoV試驗(yàn)中，皮質(zhì)類固醇-IFN-Ⅰ雙重聯(lián)合治療在小鼠、獼猴和人類中都能觀察到較好的治療效果，盡管病毒載量不變[22]。

3.2 作用于炎性細(xì)胞因子及其受體SARS-CoV-2導(dǎo)致的一系列嚴(yán)重疾病都是由大規(guī)模炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的，而細(xì)胞焦亡的典型特征之一是伴有大量促炎細(xì)胞因子的釋放，與細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)及其引起的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)生密不可分。有嚴(yán)重并發(fā)癥的COVID-19患者血清中可檢出IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子，靶向這些促炎細(xì)胞因子以及其受體的治療效果已在實(shí)驗(yàn)和臨床中得到證實(shí)。

IL-1受體(IL-1R)拮抗劑阿那白滯素(anakinra)廣泛用于改善CAR-T細(xì)胞療法導(dǎo)致的CRS，并且有研究顯示其還能夠抑制NLRP3炎癥小體過度活躍，進(jìn)而提高SARS-CoV-2感染小鼠的存活率[23]。在一項(xiàng)回顧性分析中，靜脈注射大劑量阿那白滯素可極大改善COVID-19急性呼吸窘迫綜合征患者的臨床癥狀和生存率[24]。IL-6和IL-6受體(IL-6R)阻斷劑也均已用于臨床治療CRS[23]。司妥昔單抗(siltuximab)是一種直接靶向IL-6的藥物，通過直接結(jié)合IL-6，從而抑制IL-6與靶細(xì)胞結(jié)合以達(dá)到緩解IL-6所帶來的炎癥效應(yīng)[25]。托珠單抗(tocilizumab)是一種IL-6R阻斷抗體，通過結(jié)合IL-6R以阻斷其與IL-6的結(jié)合，抑制下游信號(hào)通路，以緩解體內(nèi)高炎癥水平，已在CAR-T細(xì)胞療法和SARS-CoV-2感染中用于治療嚴(yán)重CRS[11]。

另外，谷氨酸衍生物沙利度胺(thalidomide)對(duì)TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子也有著較好的抑制作用，同時(shí)有助于促進(jìn)T細(xì)胞增殖。Li等[26]發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可抑制炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，改善COVID-19重癥患者臨床癥狀，與單純地塞米松對(duì)照組相比，沙利度胺(100 mg·d-1)聯(lián)合地塞米松有效縮短了住院時(shí)間和SARS-CoV-2陽性轉(zhuǎn)陰性所需的時(shí)間，IL-6和TNF-α的水平也有明顯下降。

3.3 抑制GSDMD由于SARS-CoV-2感染與NLRP3炎癥小體的激活密切相關(guān)，而NLRP3是細(xì)胞焦亡經(jīng)典caspase-1-GSDMD的上游物質(zhì)，故直接靶向GSDMD或?qū)⒊蔀橹委烠OVID-19的有效方法，并且通過直接抑制細(xì)胞焦亡的最終效應(yīng)分子GSDMD，可降低NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡水平和減少細(xì)胞因子的釋放以限制細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，而對(duì)炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡無明顯影響。

膿毒癥(sepsis)是一種由于病原微生物感染而引起的宿主抗感染免疫功能失調(diào)所致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，與炎性細(xì)胞死亡過程即細(xì)胞焦亡緊密相關(guān)。膿毒癥病情進(jìn)展迅速，死亡率可高達(dá)50%，膿毒癥休克也是重癥COVID-19患者的主要臨床癥狀之一。目前，針對(duì)COVID-19繼發(fā)的膿毒癥的臨床治療手段仍十分有限，主要依賴于抗病毒藥物和臨床重癥監(jiān)護(hù)。Liu等[27]通過脂質(zhì)體滲漏實(shí)驗(yàn)體統(tǒng)對(duì)大量小分子化合物進(jìn)行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了能夠靶向GSDMD的小分子抑制劑雙硫侖(disulfiram)。該研究發(fā)現(xiàn)雙硫侖并不影響炎性caspase對(duì)GSDMD的剪切，但可以對(duì)GSDMD的191位半胱氨酸殘基進(jìn)行修飾，以直接抑制經(jīng)剪切活化后GSDMD-N端結(jié)構(gòu)域的成孔活性，并在膿毒癥小鼠模型中證明了雙硫侖對(duì)該類疾病的緩解效果。這一研究為膿毒癥以及其他重癥COVID-19并發(fā)癥相關(guān)藥物的研發(fā)開拓了新的前景。

3.4 天然藥物治療重癥COVID-19抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥途徑可以提高SARS-CoV感染小鼠的生存能力，天然多酚類黃酮類化合物是一組天然的多酚分子，具有多種生物活性，包括抗氧化作用，如植物倍半萜內(nèi)酯小白菊內(nèi)酯、水飛薊素等，都能抑制NF-κB途徑，從而阻止NLRP3激活的啟動(dòng)步驟和炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，以降低COVID-19患者體內(nèi)的細(xì)胞焦亡水平。

Talita等[28]發(fā)現(xiàn)，槲皮素(quercetin)通過防止ASC寡聚化抑制NLRP3和AIM2炎癥小體并以劑量依賴的方式抑制IL-1β的分泌。另外，Jeremy等[29]在傳統(tǒng)中草藥(如菝梗的根)中發(fā)現(xiàn)的另一種植物衍生的去氫木香內(nèi)酯(denydcrostus lactone)，也可通過阻斷ASC寡聚化來抑制NLRP3炎性小體的活性，同時(shí)還減少了中性粒細(xì)胞的募集。Kim等[30]發(fā)現(xiàn)從水飛薊中提取的水飛薊素(silymarin)能抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7的形態(tài)學(xué)改變，且能抑制NF-κB的反式激活活性，這對(duì)降低巨噬細(xì)胞激活相關(guān)的細(xì)胞焦亡和炎癥細(xì)胞因子的基因表達(dá)是十分重要的。

Fig 1 Pyroptosis pathway of caspase-1-GSDMD induced by SARS-CoV-2 and its drug targets

4 總結(jié)

隨著細(xì)胞焦亡通路中的分子及其下游事件的機(jī)制被逐步解析，近幾年國內(nèi)外相關(guān)的研究工作日益增多，該領(lǐng)域蘊(yùn)藏著巨大的前景，并且細(xì)胞焦亡的角度有望逐漸解決COVID-19治療、腫瘤免疫治療、心血管疾病治療等過程中產(chǎn)生的一系列問題。但在細(xì)胞焦亡這條道路上需要研究的還不僅于此，目前仍存在著許多難以解釋的現(xiàn)象。隨著人們對(duì)焦亡分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷更新，焦亡通路中的關(guān)鍵分子需要被重新審視，相同的分子在不同GSDMs誘導(dǎo)的焦亡途徑中可能發(fā)揮著不同的作用，并且是否存在著更多不同分子參與的焦亡通路也值得深入思考。

對(duì)于目前流行全球的2019冠狀病毒病(COVID-19)，使用針對(duì)NLRP3以及其他細(xì)胞焦亡通路中的關(guān)鍵分子相應(yīng)的抑制劑是很有前景的干預(yù)措施，但免疫系統(tǒng)的功能性和平衡性對(duì)于感染的控制和病原體的清除同樣至關(guān)重要。另外，細(xì)胞焦亡的抑制劑與其他一些藥物聯(lián)合使用的有效性值應(yīng)得到重視，且具有抗炎特性的天然藥物對(duì)治療重癥COVID-19也極具潛力。