p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體在神經(jīng)退行性疾病中的作用

秦曉穎,劉 剛,廖 紅

(中國藥科大學(xué)新藥篩選中心，江蘇省藥效研究與評(píng)價(jià)服務(wù)中心,江蘇 南京 210009)

神經(jīng)退行性疾病是一組由神經(jīng)元變性和缺失為基礎(chǔ)的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱。其病理基礎(chǔ)為神經(jīng)元的變性或其髓鞘的喪失。臨床上主要包括阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、亨廷頓病(Huntington’s disease,HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)等疾病。

神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)元的發(fā)育、存活、軸突生長(zhǎng)、突觸連接和損傷反應(yīng)等各個(gè)方面均發(fā)揮著重要的作用,對(duì)維持正常的腦部功能和損傷后的功能恢復(fù)至關(guān)重要[1]。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF),腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF),神經(jīng)營養(yǎng)因子3、4(neurotrophin-3, 4,NT-3, 4)等,它們需要與特定的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。與神經(jīng)營養(yǎng)因子的高親和力受體——酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor,Trk)相比,其低親和力的受體p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75NTR)的作用一度被忽視,但是最新的研究表明,p75NTR在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用[1-2]。p75NTR是包括NGF、BDNF、NT-3、NT-4在內(nèi)的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的低親和力受體。它在發(fā)育早期的神經(jīng)元中廣泛表達(dá),但在成年個(gè)體中表達(dá)量極低。近期的研究發(fā)現(xiàn),在損傷和疾病過程中,p75NTR表達(dá)量急劇上升,并發(fā)揮了促進(jìn)神經(jīng)元凋亡以及促進(jìn)軸突回縮和軸突變性的作用[2]。因此,神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病過程中p75NTR的作用和針對(duì)p75NTR的藥物開發(fā)引起了人們的廣泛關(guān)注。本文介紹了p75NTR在神經(jīng)退行性疾病過程中的多種作用和其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,并探討了其抑制劑成為治療神經(jīng)退行性疾病藥物的潛在價(jià)值。

1 p75NTR的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR是一條分子量為75 ku的單鏈跨膜蛋白,屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員；由1個(gè)信號(hào)肽、包含4個(gè)半胱氨酸的胞外域、疏水的跨膜區(qū)以及1個(gè)富含堿性氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成[3-4]。p75NTR一般以二聚體形式存在,其二聚體由單體胞外結(jié)構(gòu)域中高度保守的Cys257(大鼠)或Cys259(小鼠)形成二硫鍵相連。p75NTR的二聚化是其與神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子前體結(jié)合的必要條件。研究發(fā)現(xiàn),Cys257(大鼠)或Cys259(小鼠)突變后,p75NTR不能形成二聚體,顯著抑制了神經(jīng)生長(zhǎng)因子前體(pro-nerve growth factor,proNGF)與p75NTR的結(jié)合，從而減少的海馬神經(jīng)元的凋亡[3]。研究發(fā)現(xiàn),p75NTR能夠被金屬蛋白酶剪切,生成一條28 ku的與細(xì)胞膜相連的C端結(jié)構(gòu)域片段(carboxy-terminal fragment,CTF)。其CTF會(huì)進(jìn)一步被γ-分泌酶剪切成可溶性的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Intracellular domain,ICD)片段。p75-ICD可以進(jìn)入細(xì)胞核從而影響多種轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄,從而介導(dǎo)凋亡、生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞遷移等眾多的信號(hào)通路[4]。

在不同的細(xì)胞環(huán)境下,p75NTR與神經(jīng)營養(yǎng)因子或其前體結(jié)合,調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路。p75NTR促存活和促凋亡的作用與其在不同微環(huán)境中的配體和共受體有關(guān)。例如：p75NTR與Trk受體結(jié)合時(shí)提高了成熟的神經(jīng)營養(yǎng)因子與Trk受體結(jié)合的親和力,促進(jìn)了細(xì)胞生存、分化和生長(zhǎng),從而促進(jìn)發(fā)育階段的神經(jīng)發(fā)生和病理狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4]。與之相反,p75NTR與神經(jīng)營養(yǎng)因子前體結(jié)合時(shí),神經(jīng)營養(yǎng)因子前體的前肽結(jié)構(gòu)域抑制了p75NTR與Trk受體的結(jié)合,并通過與分揀蛋白sortilin結(jié)合,從而進(jìn)一步提高前體與p75NTR的親和力。因?yàn)閜75NTR與神經(jīng)營養(yǎng)因子前體結(jié)合時(shí)通常誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制突觸功能,所以其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。

2 神經(jīng)退行性疾病中p75NTR的表達(dá)情況

研究發(fā)現(xiàn),在炎癥相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的p75NTR表達(dá)上調(diào)。ALS和MS疾病中,脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的p75NTR表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡并造成神經(jīng)功能的障礙[5-6]。在MS患者和自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)實(shí)驗(yàn)小鼠脊髓的少突膠質(zhì)細(xì)胞中p75NTR表達(dá)的增加,進(jìn)而介導(dǎo)脫磷鞘和神經(jīng)變性[7-8]。在腦中,顱腦外傷、癲癇、AD、PD及HD均會(huì)造成p75NTR的表達(dá)升高[2]。研究發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后的損傷處的神經(jīng)元細(xì)胞會(huì)上調(diào)p75NTR的表達(dá)[9]。戊四氮誘導(dǎo)的大鼠癲癇模型的大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元表達(dá)p75NTR[10]。最后,AD、PD和HD病人和模型小鼠的皮質(zhì)、海馬和基底前腦膽堿能神經(jīng)元中的p75NTR顯著上調(diào)[11-14]。

p75NTR在這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病中通常促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。由于p75NTR介導(dǎo)了眾多的下游通路,不同的疾病中p75NTR的作用可能并不相同；在同一疾病中p75NTR也往往介導(dǎo)多條通路,通過介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)軸突變性,影響突觸可塑性等多種途徑造成認(rèn)知和記憶功能障礙,進(jìn)而造成神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和惡化。

3 p75NTR促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展

早年的研究證明，p75NTR具有促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡和介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘的作用,從而引發(fā)了人們對(duì)p75NTR在神經(jīng)退行性疾病中作用的關(guān)注。近期的研究發(fā)現(xiàn)，抑制p75NTR的表達(dá)和功能,在多種神經(jīng)退行性疾病中有保護(hù)作用,例如：抑制p75NTR能夠有效減緩ALS疾病模型和AD疾病模型的病程。下文將具體闡述p75NTR在損傷和疾病中的具體作用。

3.1 損傷和疾病中p75NTR介導(dǎo)細(xì)胞凋亡目前，發(fā)現(xiàn)ALS、脊髓損傷、顱腦外傷、AD等損傷和疾病狀態(tài)下p75NTR介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。具體而言,研究發(fā)現(xiàn)ALS模型小鼠(SOD1G93A)的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中,NGF的糖基化終產(chǎn)物通過與p75NTR的結(jié)合,促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡,從而加劇機(jī)體的神經(jīng)損傷[6]。脊髓損傷后,損傷引發(fā)pro-NGF的大量表達(dá),而pro-NGF通過激活p75NTR介導(dǎo)了少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。p75NTR敲除后,p75NTR敲除鼠在損傷后產(chǎn)生的少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡減少[15]。在多種腦損傷模型中,p75NTR能夠介導(dǎo)大腦皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元凋亡。在控制性皮質(zhì)撞擊(controlled cortical impact,CCI)腦外傷模型中,proNGF通過p75NTR介導(dǎo)皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[9,16]。在側(cè)向液壓沖擊傷的腦外傷模型中,proNGF通過p75NTR介導(dǎo)海馬和丘腦的神經(jīng)元凋亡[16]。AD病人腦脊液中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體(pro-brain-derived neurotrophic factor,proBDNF)、sortilin和p75NTR表達(dá)的升高[17]。通過APP/PS1 AD模型小鼠,研究發(fā)現(xiàn)proBDNF在活性氧(reactive oxygen species,ROS) 在作用下被糖基化修飾,不會(huì)降解為成熟的BDNF,大量的proBDNF通過sortilin激活p75NTR ICD的內(nèi)化入核,從而介導(dǎo)海馬神經(jīng)元的凋亡[17]?？傊?在神經(jīng)營養(yǎng)因子前體尤其是proNGF和proBDNF的作用下,p75NTR與sortilin結(jié)合,在損傷后的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中主要介導(dǎo)凋亡通路,造成神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少,并引起神經(jīng)功能障礙。而在戊四氮誘導(dǎo)的大鼠癲癇模型中,proBDNF通過液泡蛋白分選受體(sortilin related VPS10 domain containing receptor 2,sorCS2)而非sortlin激活p75NTR通路并不會(huì)明顯的導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)目的減少,提示proBDNF可能并不是通過凋亡誘發(fā)癲癇的。研究發(fā)現(xiàn)proBDNF作用于大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的p75NTR后通過誘導(dǎo)神經(jīng)元的異常放電增加癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。

3. 2 p75NTR在軸突變性中的作用神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR除了在神經(jīng)元凋亡中發(fā)揮重要的作用,還在軸突生長(zhǎng)、軸突的分布和可塑性方面發(fā)揮作用。胚胎干細(xì)胞分化得到的神經(jīng)元中p75NTR的異常表達(dá)導(dǎo)致了軸突回縮[18]。p75NTR通過激活Rho通路,介導(dǎo)生長(zhǎng)錐的回縮和軸突變性。在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞表面,髓鞘蛋白Nogo,髓鞘關(guān)聯(lián)糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)等配體與p75NTR/Nogo R/Lingo復(fù)合物結(jié)合,促進(jìn)Rho鳥苷酸解離抑制因子(Rho guanine nucleotide dissociation inhibitors, RhoGDI)與p75NTR的相互作用,從而激活Rho-A通路和Rho-A的效應(yīng)器ROCK,進(jìn)而使肌球蛋白輕鏈(myosin light chain,MLC)磷酸化,活化MLC,刺激肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合,促使肌動(dòng)蛋白微絲F-actin的積聚和應(yīng)力纖維形成,最終由應(yīng)力纖維的收縮引起軸突生長(zhǎng)錐的回縮[18]。盡管髓鞘蛋白與神經(jīng)營養(yǎng)因子作用于p75NTR導(dǎo)致軸突變性的具體機(jī)制尚不完全清楚,公認(rèn)的是,多種神經(jīng)退行性疾病中包裹髓鞘的神經(jīng)纖維出現(xiàn)了脫髓鞘現(xiàn)象。抑制p75NTR可以改善神經(jīng)元軸突的回縮和變性,最終改善神經(jīng)功能障礙。

3.3 p75NTR影響認(rèn)知和記憶功能神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR在神經(jīng)元凋亡和突觸可塑性變化中的作用可以直接影響認(rèn)知和記憶的功能,從而在AD和其它認(rèn)知衰退的疾病中起重要的致病作用。許多研究發(fā)現(xiàn)在AD模型鼠和HD模型鼠中,抑制p75NTR信號(hào)通路的激活顯著的改善了認(rèn)知和記憶的功能[11-14]。AD相關(guān)的體外的研究顯示p75NTR在高濃度的淀粉樣-β(Aβ)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起直接作用,Aβ能夠通過與p75NTR胞外域直接結(jié)合介導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡,抑制p75NTR可以有效抑制Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[19-20]。在APP/PS1 AD模型小鼠中,腦中沉積的有神經(jīng)毒性的Aβ與p75NTR結(jié)合后,導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡和神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良,并造成認(rèn)知和記憶功能的障礙,而p75NTR敲除鼠該癥狀明顯得到緩解[19-20]。另外,HD模型小鼠中p75NTR介導(dǎo)的軸突變性促進(jìn)R6/2 HD模型小鼠軸突數(shù)目和軸突定向分布的減少,從而造成認(rèn)知功能的障礙[14]。

p75NTR還可能通過影響突觸功能和突觸可塑性影響學(xué)習(xí)記憶的生成。海馬神經(jīng)元中BDNF與p75NTR的結(jié)合將引起海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP),促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的形成；proBDNF與p75NTR的結(jié)合將引起海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression,LTD),影響學(xué)習(xí)記憶的形成[21]。在體外培養(yǎng)的海馬腦片中加入proBDNF，發(fā)現(xiàn)proBDNF通過降低海馬神經(jīng)元的樹突棘密度和分支的復(fù)雜性,抑制突觸可塑性[22]。另外,敲低p75NTR可以抑制HIV1病毒的殼膜蛋白結(jié)構(gòu)gp120蛋白造成的海馬樹突棘密度和分支的復(fù)雜性的降低[23]?？傊?這些研究表明,神經(jīng)損傷和疾病過程中上調(diào)的p75NTR和神經(jīng)營養(yǎng)因子前體通過降低樹突棘密度和分支的復(fù)雜性,抑制了突觸可塑性。因?yàn)橥挥|可塑性對(duì)認(rèn)知和記憶功能有重要的作用,所以p75NTR很有可能通過抑制突觸可塑性造成認(rèn)知和記憶功能障礙。

4 靶向神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR的潛在治療藥物

利用神經(jīng)營養(yǎng)因子的潛在保護(hù)作用,一直是開發(fā)治療神經(jīng)疾病藥物的重點(diǎn)。而在最近的研究中,神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR作為治療神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物開發(fā)靶點(diǎn)已逐漸得到認(rèn)可[2,4]。p75NTR在神經(jīng)元和其它細(xì)胞中在損傷和氧化壓力情況下應(yīng)激上調(diào),使得針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物對(duì)受損細(xì)胞的作用更有選擇性而對(duì)正常細(xì)胞副作用較小。考慮到p75NTR的廣泛作用,能直接作用于特定的結(jié)構(gòu)域,有選擇性地調(diào)節(jié)p75NTR個(gè)別信號(hào)通路的抑制劑可能成為非常好的治療神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物。目前,p75NTR通路的抑制劑主要有LM11A-31、LM11A-24、c29、TAT-Pep5和EVT901。這些p75NTR通路的抑制劑對(duì)于神經(jīng)退行性疾病的作用除了LM11A-31之外均處于臨床前研究的階段,其安全性和藥效均有待于進(jìn)一步的評(píng)價(jià)和研究。

LM11A-31第一個(gè)用于調(diào)節(jié)p75NTR信號(hào)的非肽小分子配體是LM11A-31,它是Massa等通過硅片篩選確定的。LM11A-31模仿了NGF loop1的結(jié)構(gòu),可以選擇性地抑制NGF和proNGF與p75NTR的結(jié)合,從而抑制proNGF通過p75NTR介導(dǎo)的下游通路。LM11A-31能夠在皮摩爾濃度抑制培養(yǎng)的神經(jīng)元死亡[24],并在AD、HD、創(chuàng)傷性顱腦外傷等疾病的模型中能促進(jìn)神經(jīng)元的存活并改善認(rèn)知和記憶功能的恢復(fù)。研究顯示,在Thy-1 hAPPLond/Swe(APPL/S)和Tg2576兩種AD模型小鼠中,LM11A-31能夠抑制Aβ誘導(dǎo)的小鼠海馬和大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元死亡,并逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白的過度磷酸化和Akt促存活通路的失活[24-26]。LM11A-31能夠抑制Aβ誘導(dǎo)的有害信號(hào),包括細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5,CDK5)、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)和JNK等信號(hào)的激活,從而逆轉(zhuǎn)Aβ介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良[24-25]。LM11A-31還能保護(hù)膽堿能神經(jīng)元軸突的完整性,減少神經(jīng)纏結(jié)并改善APPL/SAD模型鼠的認(rèn)知功能[26]。而在創(chuàng)傷性顱腦外傷中,LM11A-31能夠改善小鼠腦損傷區(qū)域神經(jīng)元的存活和增殖,促進(jìn)海馬的神經(jīng)發(fā)生,從而改善小鼠顱腦外傷后空間記憶的喪失[27]。因?yàn)長(zhǎng)M11A-31具有可以口服,可以穿過血腦屏障的良好的藥理學(xué)特性[24],其被預(yù)測(cè)具有潛在的藥物價(jià)值。目前，LM11A-31對(duì)AD的治療作用臨床Ⅱ期試驗(yàn)已結(jié)束,結(jié)果尚未公布。其對(duì)除AD外其它神經(jīng)退行性疾病的作用和作用機(jī)制的研究可能可以拓展其應(yīng)用價(jià)值。

LM11A-24LM11A-24是另一個(gè)調(diào)節(jié)p75NTR信號(hào)的非肽小分子配體。LM11A-24的結(jié)構(gòu)和作用原理與LM11A-31相似,但其對(duì)疾病的改善效果不如LM11A-31。在APPL/S小鼠AD模型中,LM11A-24能夠抑制tau的過度磷酸化,減輕腦內(nèi)的炎癥,但不能抑制tau的異常折疊,最不利的是其對(duì)AD模型小鼠的空間認(rèn)知記憶功能沒有明顯的改善作用[26]。

c29模擬p75NTR胞內(nèi)近膜區(qū)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞滲透性肽c29,可以抑制p75NTR介導(dǎo)的死亡通路并通過與TrkA和TrkB結(jié)合促進(jìn)NGF和BDNF介導(dǎo)的促存活通路[5]。c29可以抑制模擬ALS的SOD1G93A模型小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡,并促進(jìn)BDNF和TrkB介導(dǎo)的促神經(jīng)存活,從而增加ALS模型小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活并延緩疾病的進(jìn)程[5]。

TAT-Pep5TAT-Pep5,p75NTR死亡結(jié)構(gòu)域的藥物抑制劑是一種細(xì)胞滲透性肽,可以特異性抑制p75NTR與RhoGDI的結(jié)合從而抑制p75NTR對(duì)RhoA通路的激活。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn)p75NTR能夠有效的減少CCI顱腦外傷后的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的死亡從而減小腦梗死體積,改善顱腦外傷后的神經(jīng)功能障礙[9]。

EVT901EVT901,一種哌嗪衍生物,是p75NTR的選擇性拮抗劑,通過與p75NTR的胞外富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域直接作用來抑制p75NTR寡聚化,從而抑制p75NTR與proNGF的結(jié)合,并能抑制p75NTR與其它神經(jīng)營養(yǎng)因子前體以及單體比如與朊蛋白肽以及與Aβ的結(jié)合[16]。在CCI和側(cè)向液壓沖擊傷兩種顱腦外傷小鼠模型中EVT901均可以有效的抑制proNGF介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。EVT901在CCI模型中可以減少皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元凋亡從而減小梗死體積,并能抑制腦內(nèi)的炎癥，從而改善顱腦外傷后的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙[16]。在側(cè)向液壓沖擊傷模型中EVT901可以減少海馬和丘腦的神經(jīng)元凋亡,從而減輕顱腦外傷后的認(rèn)知障礙并減少繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

神經(jīng)退行性疾病目前尚沒有較好的治療藥物,對(duì)神經(jīng)退行性疾病的不斷認(rèn)識(shí)與深入研究,不僅有助于理解該病的病理機(jī)制,更有望為神經(jīng)退行性疾病臨床診斷提供新指標(biāo)、為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新靶點(diǎn)和新方向。p75NTR在神經(jīng)損傷和疾病狀態(tài)下表達(dá)上調(diào),并可能清除受損的神經(jīng)元、軸突和突觸連接。在神經(jīng)退行性病變?nèi)鏏D,PD,HD中,p75NTR通過造成神經(jīng)元凋亡和軸突變性影響認(rèn)知和記憶功能,從而參與疾病的進(jìn)程。神經(jīng)退行性疾病中p75NTR激活的下游通路眾多。p75NTR在NGF和BDNF的作用下一般通過促進(jìn)NGF,BDNF和trk受體的結(jié)合發(fā)揮促存活作用；p75NTR在proNGF和ProBDNF的作用下與sortlin結(jié)合時(shí)介導(dǎo)凋亡通路；與RhoGDI結(jié)合時(shí)介導(dǎo)軸突變性,p75NTR與Aβ結(jié)合時(shí)介導(dǎo)Aβ毒性相關(guān)的多種信號(hào)通路。但是，促進(jìn)p75NTR表達(dá)上調(diào)的機(jī)制尚不清楚,細(xì)胞如何決定p75NTR結(jié)合的配體和共受體從而選擇其激活的下游信號(hào)通路也尚不清楚。在不同疾病模型中選擇不同的p75NTR通路抑制劑,靶向抑制p75NTR的促凋亡、促軸突變性通路、Aβ毒性相關(guān)通路,對(duì)未來神經(jīng)退行性疾病的藥物的開發(fā)具有重要意義。因此,全面、系統(tǒng)地闡述p75NTR在神經(jīng)退行性疾病中的作用,將為神經(jīng)退行性疾病病理機(jī)制研究和藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供重要的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。