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    阿美替尼在表皮生長因子受體突變陽性非小細胞肺癌中的應(yīng)用

    2022-09-13 03:57:56侯舉孫吉鄧軒宇姚令黃娟娟何鴿飛長沙市第一醫(yī)院藥劑科長沙410005
    中南藥學 2022年8期
    關(guān)鍵詞:奧希替尼阿美吉非

    侯舉,孫吉,鄧軒宇,姚令,黃娟娟,何鴿飛(長沙市第一醫(yī)院藥劑科,長沙 410005)

    肺癌是全世界各類惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1],嚴重影響人類健康。據(jù)國家統(tǒng)計數(shù)據(jù),我國每年約有63.1萬人死于肺癌,而且發(fā)病率呈上升趨勢[2]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常見的肺癌組織學類型,約占所有肺癌病例的85%[3],5年生存率不到5%[4]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變是NSCLC最常見的致癌因素之一。EGFR基因突變與性別、種族、吸煙、病理類型有關(guān),與西方國家相比,亞洲人群EGFR突變率最高,在我國NSCLC患者EGFR總突變率約占50.2%,且在女性和非吸煙者中發(fā)生率高[5-6]。EGFR突變主要發(fā)生在外顯子18~21,約有五種類型的突變,包括外顯子18的點突變、外顯子19的缺失(19del)、外顯子20的插入、外顯子20的點突變和21號外顯子編碼的第858個氨基酸由亮氨酸突變成精氨酸(L858R)。其中19del和L858R約占所有EGFR突變的89.3%[7]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFRtyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是治療EGFR陽性NSCLC的標準治療方法,可顯著改善其預后[8]。EGFR陽性的NSCLC患者對第一代(如吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺幔┗虻诙ㄈ绨⒎ㄌ婺岷瓦_克替尼)EGFR-TKIs初始有顯著的敏感性,EGFR-TKIs的獲得性耐藥通常在一年內(nèi)出現(xiàn),大約50%~60%的耐藥事件是由獲得性耐藥引起,如20號外顯子790位點上的蘇氨酸被甲硫氨酸取代(T790M突變),從而導致出現(xiàn)腫瘤進展,使患者無法長期獲益[9]。而第三代EGFR-TKIs可高度選擇性抑制T790M突變,可提高患者的生存效益。阿美替尼(商品名:阿美樂,結(jié)構(gòu)見圖1)是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代EGFR-TKI,2020年3月在中國獲批上市,用于治療對第一代或第二代EGFR-TKIs耐藥的T790M突變型晚期NSCLC[10-11],這是繼奧希替尼后,全球第二個獲批上市的第三代EGFR-TKI,2021年12月被正式批準用于EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療。本文從阿美替尼的作用機制、藥動學、臨床研究、安全性、藥物相互作用、耐藥機制等方面進行介紹,為其臨床應(yīng)用提供參考。

    圖1 阿美替尼的化學結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structure of aumolertinib

    1 作用機制

    阿美替尼是一種高效、選擇性的第三代不可逆EGFR-TKI,其親電丙烯酰胺作為邁克爾受體在EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點與Cys797的活性硫醇共價不可逆結(jié)合,從而阻斷腫瘤細胞增殖和抗凋亡的信號通路,抑制腫瘤細胞的生長,可選擇性和不可逆地靶向突變型EGFRT790M[12]。

    2 藥動學

    阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物,在體外主要由CYP3A代謝。血漿中原形藥物的達峰時間(tmax)中位數(shù)為4 h,峰濃度(Cmax)平均值為318.5 ng·mL-1,AUC0~24、AUC0~t和AUC0~∞平均值分別為 5250.24、12 225.55和13 210.71 ng·h·mL-1。阿美替尼與人的血漿蛋白結(jié)合率均≥99.5%,口服110 mg阿美替尼后,其表觀分布容積(Vd/F)為554.20 L。阿美替尼在人體內(nèi)的主要代謝途徑是N-去甲基乙酰胺化和去甲基化,每日110 mg的阿美替尼的平均半衰期為30.7 h,平均末端消除期為863 h。在糞便和尿液排泄的阿美替尼分別為84.75%和5.44%(其中原藥分別為8.61%和0.48%),表明阿美替尼原藥和代謝物主要通過糞便排泄,其原形在尿中的排泄相當少。輕度肝功能損傷患者使用時無需進行劑量調(diào)整,中重度肝功能損傷患者使用的安全性和有效性尚不明確,輕度和中度腎功能損傷無需進行劑量調(diào)整,重度腎功能損傷患者使用的安全性和有效性尚不明確[13-14]。

    3 臨床研究

    Ⅰ期臨床試驗(NCT0298110、NCT02981108),招募了120例NSCLC患者,分別在中國(其中大陸44例,臺灣地區(qū)69例)和美國(7例)的20個中心進行。劑量遞增組入組26例,既往EGFRTKI治療出現(xiàn)進展EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者,中位年齡60歲,30.8%為男性。分為4個劑量組(55 mg,110 mg,220 mg,260 mg),每日口服一次,各劑量組表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性,未出現(xiàn)非預期的毒性事件。55 mg和110 mg組未出現(xiàn)任何劑量限制性毒性(DLT),220 mg組和260 mg組各發(fā)生1例DLT,260 mg劑量組發(fā)生1例4級間質(zhì)性肺?。↖LD)。劑量擴展組入組94例,既往經(jīng)EGFR-TKI治療后疾病進展的T790M突變陽性患者,中位年齡為61歲,37.2%為男性,分為3個劑量組(55 mg,110 mg,220 mg)。劑量擴展隊列EGFRT790M突變的患者中,110 mg組的患者顯示出最高的疾病控制率(DCR)(97%),55 mg組和220 mg組的DCR分別為83%和94%;110 mg組的客觀緩解率(ORR)與55 mg組相似(分別為55%和60%),優(yōu)于220 mg組(42%)。110 mg組的曲線下平均面積與220 mg相似,與220 mg劑量組相比110 mg劑量組的肌酸磷酸激酶(CPK)升高(分別為13.3%和51.6%),腹瀉發(fā)生率降低(分別為19.7%和6.7%)。在劑量擴展隊列的94例EGFRT790M突變患者中,阿美替尼的ORR為52%,DCR為92%,中位無進展生存期(mPFS)為11.0個月。Ⅰ期臨床的劑量遞增階段和劑量擴展階段試驗,為阿美替尼給藥方案提供了依據(jù)。Ⅰ期臨床研究顯示,阿美替尼具有良好的療效和安全性,并確定Ⅱ期臨床試驗推薦劑量為110 mg,每日一次[15]。

    阿美替尼的Ⅱ期臨床試驗(NCT02981108)在36個中心招募了244例中國EGFRT790M陽性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,其中大陸患者189例,臺灣地區(qū)患者55例。中位年齡61歲,女性患者占比58.2%,從未吸煙患者占73.0%,63.5%的患者伴19del突變,34.8%伴L858R突變,其中37.3%的患者有腦轉(zhuǎn)移。阿美替尼二線治療患者的ORR為68.9%,DCR為93.4%,mPFS為12.3個月,中位持續(xù)緩解時間(mDOR)為12.4個月。阿美替尼對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移也表現(xiàn)出良好的控制,CNS ORR為60.9%;CNS DCR為 91.3%;CNS mPFS為10.8個月;mDOR為11.3個月。阿美替尼作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療可提供更長的生存獲益,中位總生存期(mOS)長達30.2個月[16-18]。

    阿美替尼與吉非替尼一線療效的“頭對頭”對照Ⅲ期臨床試驗(NCT03849768),共納入來自中國53個中心共429例患者,阿美替尼組214例,吉非替尼組215例。這些患者均為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,此前未接受過其他方案治療,存在19del突變或L858R突變。研究結(jié)果初步顯示,阿美替尼一線治療患者的mPFS為19.3個月,明顯超過了吉非替尼一線治療患者的mPFS(9.9個月)。在持久緩解方面,阿美替尼也具有明顯的優(yōu)勢,阿美替尼組的mDOR達到了18.1個月,而吉非替尼組的mDOR僅為8.3個月[19]。在所有19del患者中,阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為20.8個月和12.3個月;在所有L858R突變患者中,阿美替尼和吉非替尼組的mPFS分別為13.4個月和8.3個月;在所有伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中,阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為15.3個月和8.2個月。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者,兩組mPFS分別為19.3個月和12.6個月,阿美替尼組和吉非替尼組的客觀緩解率和疾病控制率相似(客觀緩解率分別為73.8%和72.1%;疾病控制率分別為93.0%和96.7%)。這是世界范圍內(nèi)首個100%在中國人群中開展的第三代EGFR-TKI一線治療臨床試驗,為中國NSCLC臨床用藥方案提供了循證證據(jù)。基于此研究結(jié)果,阿美替尼被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于具有EGFR19del突變或L858R突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。

    4 安全性

    阿美替尼是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進行創(chuàng)新性優(yōu)化得到的,在吲哚環(huán)上用環(huán)丙基取代甲基,引入的環(huán)丙基可以增加化合物的穩(wěn)定性,在代謝過程中無脫甲基代謝路徑。與奧希替尼相比,不會產(chǎn)生抑制野生型 EGFR的非選擇性代謝產(chǎn)物(如AZ5104),阿美替尼體內(nèi)降解產(chǎn)物(HAS-719)對野生型EGFR親和力低,抑制作用弱,可減少常見的不良反應(yīng),如腹瀉和皮疹等[15,20]。環(huán)丙基的親脂性也確保了良好的血腦屏障滲透性。Ⅱ期臨床研究表明,阿美替尼最常見的不良事件(AEs)有CPK升高(19.6%)、皮疹(12.7%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高(12.3%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT)升高(11.4%)、白細胞減少(11.2%)、瘙癢(10.7%)、貧血(9%)和腹瀉(7.4%)等。最常見的3~4級AEs是CPK升高(6.9%)和ALT升高(1.2%),CPK 升高主要表現(xiàn)為無臨床癥狀的生化指標異常,可逆可管理。在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中推薦劑量下未出現(xiàn)ILD的報告,因藥物相關(guān)的AEs終止治療的比例為2.5%[16-17]。在與吉非替尼 “頭對頭”的Ⅲ期臨床試驗中,阿美替尼治療組比吉非替尼治療組的各類AEs的發(fā)生率更低,ALT升高(29.4%vs55.8%)、AST升 高(29.9%vs54.0%)、皮 疹(23.4%vs41.4%)、腹瀉(16.4%vs35.8%)的發(fā)生率都低于吉非替尼,但CPK升高(35.5%vs9.3%)的發(fā)生率高于吉非替尼。使用阿美替尼一線治療的患者,嚴重AEs發(fā)生率為4.2%,顯著低于吉非替尼治療組的11.2%[19]??傮w上阿美替尼常見AEs可耐受,為臨床可控的1級或2級水平。

    ILD是奧希替尼潛在的致命不良反應(yīng),總體發(fā)病率為4%,但奧希替尼誘導的ILD發(fā)生率在亞洲人群更高。阿美替尼的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中,由于樣本量有限和隨訪時間較短,未觀察到ILD發(fā)生。在臨床應(yīng)用中Jiang 等[21]報道了1例阿美替尼誘導的ILD病例,患者為70歲非吸煙女性,診斷為肺腺癌并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,攜帶19del突變。阿美替尼作為一線治療后患者3個月出現(xiàn)了ILD,并確定了是由阿美替尼誘導的ILD。經(jīng)多學科會診后,患者停用阿美替尼,改用阿法替尼,并接受吸氧和甲基強的松龍治療后,患者癥狀消失,ILD部分緩解。

    Wu等[22]報道了1例76歲非吸煙EGFRT790M突變陽性NSCLC女性患者,經(jīng)奧希替尼二線治療誘導ILD后,換用阿美替尼繼續(xù)獲益的病例。患者使用奧希替尼二線治療3個月后出現(xiàn)了3級ILD,之后采用培美曲塞和貝伐珠單抗聯(lián)合治療,病情穩(wěn)定,但6個療程后因嚴重的不良反應(yīng)中止治療。換用阿美替尼治療近7個月,達到持續(xù)部分緩解,且無ILD復發(fā)和其他明顯的不良反應(yīng)。

    5 藥物相互作用

    阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物,在體外主要由CYP3A代謝。在臨床治療中患者可能多病共存,需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,如CYP3A抑制劑或誘導劑。Liu等[23]研究了利福平和伊曲康唑在健康人體中對阿美替尼藥動學的影響。與伊曲康唑合用時,阿美替尼的最大血漿濃度(Cmax)增加了56.3%,血漿暴露量(AUC0~t)增加了2.38倍,平均清除率較單用阿美替尼低了約74.3%。當阿美替尼與利福平合用時,阿美替尼的Cmax和AUC0~t值分別降低79.3%和92.6%,平均清除率比單用阿美替尼高12倍。伊曲康唑和利福平對阿美替尼在人體的暴露均有顯著影響,在臨床使用阿美替尼時,應(yīng)避免與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑聯(lián)合使用;應(yīng)慎用乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)和P-糖 蛋 白(P-glycoprotein,P-gp)敏感底物的窄治療窗藥物,避免與升高血CPK的藥物(如他汀類藥物)聯(lián)合使用[24]。

    6 阿美替尼的耐藥機制

    盡管阿美替尼可以克服EGFRT790M突變,但隨著時間的推移,阿美替尼出現(xiàn)的耐藥仍不可避免。在Ⅱ期臨床試驗中,阿美替尼二線治療出現(xiàn)的依賴性耐藥有順式C797S突變及L718Q突變。旁路路徑的激活包括PIK3CA突變、JAK2突變、BRAF突變和KRAS突變以及HER2擴增和FGFR3-TACC3融合。在臨床實際應(yīng)用中需要密切關(guān)注阿美替尼一線治療及二線治療出現(xiàn)的耐藥機制[25]。

    7 與同代上市藥物的比較

    目前國內(nèi)上市的第三代EGFR-TKIs除阿美替尼外,在2017年3月和2021年3月奧希替尼和伏美替尼也分別獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。三者之間的臨床研究數(shù)據(jù)間接對比見表1。

    表1 國內(nèi)上市的第三代EGFR-TKIs臨床研究數(shù)據(jù)間接對比Tab 1 Clinical data of domestically marketed third-generation EGFR-TKIs

    從表1可以看出,國內(nèi)已上市的第三代EGFR-TKIs的研究數(shù)據(jù)雖不能直接進行對比,但終點數(shù)據(jù)間接比較各有優(yōu)劣。阿美替尼和伏美替尼有些終點數(shù)據(jù)尚未成熟,我們期待兩者后續(xù)的臨床研究結(jié)果。

    8 結(jié)語

    阿美替尼是中國首個第三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥,也是首個全部在中國人群中開展一線治療研究的第三代EGFR-TKI,更能代表中國NSCLC患者的臨床獲益情況。目前奧希替尼在全球EGFR陽性NSCLC治療領(lǐng)域中占據(jù)主導地位,但經(jīng)奧希替尼治療的患者有41%和34%分別出現(xiàn)了1級和2級腹瀉、皮疹和其他不良反應(yīng),而且奧希替尼與PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合導致的ILD的發(fā)生率高[19],因此,開發(fā)可替代的、同樣有效的第三代EGFR-TKI可帶來更多的競爭和更好的成本效益。

    阿美替尼目前臨床研究樣本量比奧希替尼少,臨床應(yīng)用時間也遠短于奧希替尼,在罕見的情況下,阿美替尼有導致ILD的可能,在臨床應(yīng)用過程中要密切關(guān)注。而且阿美替尼出現(xiàn)的耐藥機制要重點關(guān)注。今后也需要更多的研究探索下一代EGFR-TKIs的開發(fā)、聯(lián)合治療和腫瘤基因突變的動態(tài)實時監(jiān)測,以幫助克服獲得性耐藥的挑戰(zhàn)并提高NSCLC治療的臨床療效。

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