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    TRPV4在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展

    2022-09-13 03:57:54邵俊蘭焦小雨唐春雷江南大學(xué)生命科學(xué)與健康工程學(xué)院江蘇無(wú)錫214000
    中南藥學(xué) 2022年8期
    關(guān)鍵詞:拮抗劑激動(dòng)劑內(nèi)皮

    邵俊蘭,焦小雨,唐春雷(江南大學(xué)生命科學(xué)與健康工程學(xué)院,江蘇 無(wú)錫 214000)

    根據(jù)國(guó)家心血管病中心(School of Life Sciences and Health Engineering)近期發(fā)布的報(bào)告顯示,中國(guó)患心血管病的人數(shù)約3.3億,其中患腦卒中1300萬(wàn),冠心病1100萬(wàn),心力衰竭890萬(wàn),高血壓2.45億。2018年,心血管病死亡占我國(guó)城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位,在農(nóng)村為46.66%,在城市為43.81%[1]。目前,市面上常有的心血管治療藥主要有五類(lèi),包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)、利 尿 劑、β-受體阻滯劑等。由于心血管治療藥全身性地作用于受體、通道和酶,缺乏較強(qiáng)的特異性,在廣泛應(yīng)用于疾病治療的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng),比如高鉀血癥、電解質(zhì)紊亂、直立性低血壓等。為減少不良反應(yīng),提升患者生活質(zhì)量,近年來(lái)以TRPV4為靶點(diǎn)的藥物研究新方向已得到越來(lái)越多的重視。

    瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)超家族由哺乳動(dòng)物基因組中存在的28個(gè)TRP通道基因編碼,并根據(jù)DNA和蛋白質(zhì)序列同源性分為七個(gè)亞家族:經(jīng)典瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential canonical,TRPC), 瞬時(shí)受體M型(transient receptor potential melastatin,TRPM),瞬時(shí)受體錨蛋白(transient receptor potential ankyrin,TRPA),瞬時(shí)受體多囊蛋白(transient receptor potential polycystin,TRPP),瞬時(shí)受體粘脂蛋白(transient receptor potential mucolipin,TRPML)、無(wú)機(jī)械感受器電位C(no mechanoreceptor potential,NOMPC,TRPN)和瞬時(shí)受體香草素(transient receptor potential vanilloid,TRPV)[2]。TRPV可以進(jìn)一步細(xì)分為6種亞型——TRPV1~6,其中,TRPV4蛋白在不同的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)[3],參與了多種血管功能,包括應(yīng)答血流剪切力、調(diào)節(jié)血管張力、機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)、血管新生等。TRPV4功能障礙與許多病理生理狀態(tài)有關(guān),本綜述就其在心血管疾病方面發(fā)揮的重要性進(jìn)行探討。

    1 TRPV4的結(jié)構(gòu)

    TRP通道是四聚體蛋白,大多數(shù)TRP是非選擇性陽(yáng)離子通道,對(duì)鈉、氯、鉀和鈣具有高滲透性,但每種亞型都具有獨(dú)特的離子滲透性、電導(dǎo)和電壓依賴(lài)性,并被不同的配體或生理刺激激活。

    人類(lèi)的TRPV4基因位于染色體12q23-q24.1上,有15個(gè)外顯子,這些外顯子編碼組成全長(zhǎng)含有871個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。TRPV4兩側(cè)是大的N端和C端結(jié)構(gòu)域,中間是6個(gè)跨膜的α-螺旋結(jié)構(gòu)域(S1~S6),其N(xiāo)H2末端附近有3個(gè)錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域(ankyrin-repeat domains,ARD),COOH端區(qū)域維持通道蛋白折疊、成熟和運(yùn)輸,允許離子流動(dòng)的孔位于S5和S6結(jié)構(gòu)域之間[4]??状蜷_(kāi)和關(guān)閉以允許陽(yáng)離子穿過(guò)膜,門(mén)控通常由一種或多種刺激(例如配體結(jié)合)控制。

    2 TRPV4的功能與相關(guān)疾病

    2.1 TRPV4的生理功能

    2.1.1 調(diào)節(jié)血管通透性 通過(guò)激活TRPV4通道可以增加內(nèi)皮 Ca2+內(nèi)流,同時(shí)激活肌球蛋白輕鏈激酶,刺激一氧化氮合成,并激活一氧化氮介導(dǎo)的負(fù)反饋回路,該回路通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclic GMP,cGMP)依賴(lài)性衰減來(lái)增加血管通透性,從而保護(hù)血管屏障[5]。有研究通過(guò)觀察后肢缺血?jiǎng)游锬P桶l(fā)現(xiàn),TRPV4激動(dòng)劑通過(guò)誘導(dǎo)缺血后肢的淋巴管生成來(lái)改善缺血后肢的血流,缺氧后肢的淋巴管生成促進(jìn)Ca2+通過(guò)TRPV4通道進(jìn)入淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,該研究表明通過(guò)激活TRPV4使淋巴管和血管中TRPV4上調(diào)將是治療周邊動(dòng)脈阻塞性疾病的一個(gè)有效策略[6]。

    2.1.2 維持細(xì)胞屏障 上皮屏障的特征在于細(xì)胞內(nèi)緊密連接,而內(nèi)皮屏障由細(xì)胞間緊密連接和/或黏附連接組成,這些連接限制了液體和蛋白質(zhì)跨組織膜的細(xì)胞旁通道,而炎癥等病理生理狀態(tài)會(huì)破壞這些屏障的完整性。研究人員通過(guò)組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)TRPV4缺陷(TRPV4-/-)小鼠的結(jié)合上皮細(xì)胞間隙較野生型(TRPV4+/+)小鼠寬,TRPV4-/-小鼠結(jié)合上皮的外源性示蹤滲透比TRPV4+/+小鼠更強(qiáng),而對(duì)黏著小帶蛋白的免疫反應(yīng)性比 TRPV4+/+小鼠更低。該研究表明TRPV4在結(jié)合上皮細(xì)胞黏附連接的形成中起重要作用,這種黏附連接可以調(diào)節(jié)其通透性[7]。

    2.2 TRPV4通道異常的相關(guān)疾病

    2.2.1 心力衰竭 內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病發(fā)病機(jī)制的第一步,也是心力衰竭患者病死率的重要預(yù)測(cè)因素。TRPV4在血管內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛表達(dá),如主動(dòng)脈、大動(dòng)脈(例如頸動(dòng)脈)和小動(dòng)脈,以及靶器官(例如肺)中的毛細(xì)血管,TRPV4下調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙。此外,TRPV4通道在血管生成和動(dòng)脈發(fā)生中起重要作用,它參與了血流剪切應(yīng)力引起的動(dòng)脈側(cè)支生長(zhǎng),是治療主動(dòng)脈閉塞或狹窄的有效靶點(diǎn)[8]。

    心力衰竭不僅會(huì)影響心臟和血管,還會(huì)影響肺部,肺充血是心力衰竭的標(biāo)志性特征之一。來(lái)自嚙齒動(dòng)物肺部的證據(jù)表明,高肺靜脈壓誘導(dǎo)的肺水腫是由肺毛細(xì)血管內(nèi)皮TRPV4通道的激活驅(qū)動(dòng)的,Thorneloe等[9]研究進(jìn)一步表明TRPV4在充血型心力衰竭患者的肺組織中表達(dá)增加。

    2.2.2 肺動(dòng)脈高壓 心力衰竭可分為左心衰竭和右心衰竭,其中,左心衰竭會(huì)引起全心衰竭,繼而累及右心室,從而出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中,激活5-羥色胺受體可以導(dǎo)致TRPV4介導(dǎo)Ca2+流入,可能介導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖[10]。有研究表明,TRPV4通道參與肺動(dòng)脈高壓的外膜成纖維細(xì)胞活化和外膜重塑,該項(xiàng)研究首次證明了TRPV4通道在外膜重塑中的作用[11]。以上研究提示,TRPV4是治療肺動(dòng)脈高壓的潛在有效靶點(diǎn),值得進(jìn)一步研究。

    2.2.3 高血壓 研究表明,高鹽飲食誘發(fā)的心血管疾病(如高血壓)中TRPV4與血管張力的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[12]。高血壓小鼠的TRPV4通道被抑制,無(wú)法介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流入細(xì)胞內(nèi),繼而導(dǎo)致TRPV4在血管舒張中的作用被抑制。

    在離體腸系膜動(dòng)脈中的正常生理情況下,當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激時(shí),細(xì)胞膜上的TRPV4通道打開(kāi),引起胞外的Ca2+內(nèi)流,繼而引起下游的KCa2.3通道的打開(kāi),K+外流,使得膜電位趨于極化,通過(guò)肌內(nèi)皮間隙連接擴(kuò)散到相鄰的平滑肌細(xì)胞,同時(shí)引起血管舒張[13]。研究發(fā)現(xiàn),TRPV4與KCa2.3不僅是上下游的關(guān)系,兩者在生理和功能上相互作用,在內(nèi)皮細(xì)胞中,兩者耦聯(lián)成為一個(gè)復(fù)合體,刺激內(nèi)皮依賴(lài)性的超極化因子(endothelium derived hyperpolarizing factor,EDHF)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和隨后的血管舒張。TRPV4-KCa2.3復(fù)合體相互作用,是高鹽飲食誘發(fā)的高血壓小鼠小動(dòng)脈中EDHF介導(dǎo)的反應(yīng)減少的基礎(chǔ)[14]??梢?jiàn)TRPV4-KCa2.3通道在高血壓疾病中發(fā)揮著重要作用。

    2.2.4 急性肺損傷 急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫,導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全。缺血再灌注誘導(dǎo)的水腫形成是肺移植后導(dǎo)致發(fā)病和死亡的最常見(jiàn)也是最重要的原因之一,最近一項(xiàng)在離體的灌注小鼠肺(iolated perfused mouse lungs,IPL)中進(jìn)行的體外模擬實(shí)驗(yàn)表明,與野生型對(duì)照相比,TRPV4缺陷型(TRPV4-/-)IPL的水腫形成增強(qiáng),表明TRPV4對(duì)維持肺泡上皮屏障具有保護(hù)作用。該研究突出了TRPV4通道在肺泡上皮細(xì)胞和防止水腫形成方面的新的功能[15]。

    3 TRPV4通路的激活和調(diào)控

    3.1 TRPV4相關(guān)信號(hào)通路(見(jiàn)圖1)

    圖1 不同外部刺激下的TRPV4信號(hào)通路Fig 1 TRPV4 signal pathway under different external stimuli

    蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)對(duì)絲氨酸162、絲氨酸189以及蘇氨酸175的磷酸化使表達(dá)TRPV4的人胚胎腎細(xì)胞293對(duì)低滲應(yīng)激敏感;同時(shí)蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)對(duì)絲氨酸824的依賴(lài)性磷酸化使TRPV4通道蛋白對(duì)低滲應(yīng)激敏感[16]。TRPV4激動(dòng)劑4α-佛波醇-12,13-十二烷酸酯(4α-phorbol-12,13-didecanoate,4α-PDD)和溫度(>27℃),可能會(huì)通過(guò)血清糖皮質(zhì)激素蛋白激酶1(serum glucocorticoid protein kinase-1,SGK1)機(jī)制對(duì)TRPV4的824絲氨酸進(jìn)行磷酸化[17]。在 HeLa細(xì)胞中,Src家族激酶對(duì)蘇氨酸110和蘇氨酸805的磷酸化也顯示出TRPV4對(duì)熱、剪切應(yīng)力、低滲腫脹和4α-PDD敏感[17]??梢?jiàn),磷酸化可以調(diào)節(jié)TRPV4活性以響應(yīng)多種刺激。

    3.2 TRPV4在體內(nèi)的調(diào)控方式

    3.2.1 依賴(lài)Ca2+的調(diào)控方式 在平滑肌中,TRPV4被內(nèi)皮衍生的代謝產(chǎn)物環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid,EET)激活,導(dǎo)致大的電導(dǎo)鉀通道激活和平滑肌超極化。內(nèi)皮細(xì)胞在血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起主要作用,其機(jī)制獨(dú)立于復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)。這一機(jī)制可將大量鈣離子快速轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致鈣依賴(lài)性一氧化氮(nitric oxide,NO)合成酶的激活,從而誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生,引起NO依賴(lài)性血管舒張。已有研究證明在小鼠頸動(dòng)脈細(xì)胞中,TRPV4通道可在完整的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生一個(gè)獨(dú)特的局灶性Ca2+瞬變?nèi)后w,表明它們?cè)谘軆?nèi)穩(wěn)態(tài)中起到重要的調(diào)控作用[18]。

    3.2.2 滲透調(diào)節(jié) TRPV4可以在細(xì)胞對(duì)低滲的反應(yīng)中被激活,因此,它被認(rèn)為是一種機(jī)械或滲透?jìng)鞲衅?。TRPV4通過(guò)滲透壓的變化隨時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞和響應(yīng)環(huán)境,對(duì)細(xì)胞功能和生存至關(guān)重要。研究表明,細(xì)胞體積的變化是影響TRPV4活性的重要調(diào)節(jié)因子,細(xì)胞腫脹繼而導(dǎo)致該通道激活[19]。

    3.2.3 機(jī)械調(diào)節(jié) 有研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估TRPV4在將小鼠膽管上皮細(xì)胞膜液流的機(jī)械作用轉(zhuǎn)化為Ca2+濃度和膽汁分泌增加方面的潛在作用,證明了TRPV4是膽管上皮中的一個(gè)功能性機(jī)械敏感通道。TRPV4通過(guò)將液體流動(dòng)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào),是膽管機(jī)械敏感信號(hào)傳導(dǎo)的重要啟動(dòng)者,也是膽管內(nèi)膽汁形成所必需的頂端信號(hào)復(fù)合體的重要成員[20]。

    4 TRPV4激動(dòng)劑和拮抗劑

    4.1 天然和合成激動(dòng)劑

    已發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)TRPV4激動(dòng)劑有雙穿心蓮內(nèi)酯A(bisandrographolide A,BAA)、4α-PDD、4α-佛波醇-12,13-二己酸酯(4α-phorbol-12,13-dihexanoate,4α-PDH)和GSK1016790A,其結(jié)構(gòu)如圖2所示,均能有效激活人TRPV4。

    圖2 已開(kāi)發(fā)的TRPV4激動(dòng)劑Fig 2 Developed TRPV4 agonists

    4.1.1 BAA David E.Clapham團(tuán)隊(duì)使用鈣成像分析篩選了50種中草藥的提取物庫(kù),發(fā)現(xiàn)從穿心蓮中分離的提取物BAA可以激活TRPV4(EC50=950 nmol·L-1),并且在完全激活TRPV4通道的濃度下對(duì)TRPV1~3通道沒(méi)有影響[21]。

    4.1.2 4α-PDD和4α-PDH 4α-PDD是靶向TRPV4的合成化合物,研究發(fā)現(xiàn)TRPV4的S3~S4區(qū)域是形成4α-PDD激活通道的重要位點(diǎn)。隨后,新的 4α-PDD衍生物激動(dòng)劑被設(shè)計(jì)和測(cè)試用于激活TRPV4通道。4α-PDH顯示出非常高的TRPV4激活功效(EC50=70 nmol·L-1),其效力是4α-PDD的5倍,且比未修飾的4α-PDD更穩(wěn)定。該研究表明,4α-PDD激活下的TRPV4通道在細(xì)胞外Ca2+存在下會(huì)增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性,繼而引起血管舒張[22]。

    4.1.3 GSK1016790A 葛蘭素史克公司通過(guò)篩選小分子文庫(kù)鑒定了另一種完全合成的TRPV4激動(dòng)劑——GSK1016790A(EC50=1~10 nmol·L-1)。GSK1016790A是TRPV4的特異性小分子激動(dòng)劑,與傳統(tǒng)的4α-PDD(EC50在微摩爾范圍內(nèi))相比,它已被證明是一種更有效的激活劑(EC50在納摩爾水平)。研究表明,GSK1016790A在多種細(xì)胞類(lèi)型中刺激TRPV4通道,包括內(nèi)皮細(xì)胞、尿平滑肌細(xì)胞、尿路上皮細(xì)胞和過(guò)度表達(dá)TRPV4的HEK-293細(xì)胞[23]。濃度在1 nmol·L-1以上時(shí),GSK1016790A在表達(dá)鼠源和人源TRPV4的HEK細(xì)胞中引發(fā)Ca2+的流入(EC50分別為18和2.1 nmol·L-1),引起劑量依賴(lài)式的TRPV4全細(xì)胞電流的激活。GSK1016790A特異性激活TRPV4,引發(fā)質(zhì)膜上該通道的表達(dá)下調(diào)、快速部分脫敏。但是由于TRPV1和TRPV4在 S3~S4 區(qū)域顯示出一定程度的相似性(60%同源性,40%同一性),GSK1016790A對(duì) TRPV1也有一定的抑制作用(EC50=50 nmol·L-1),在3個(gè)物種(小鼠、大鼠和狗)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,靜脈注射 GSK1016790A的確會(huì)導(dǎo)致血壓成劑量依賴(lài)性降低,但隨后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的循環(huán)衰竭,導(dǎo)致體內(nèi)引起嚴(yán)重的血管效應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮屏障的破壞,并且這種循環(huán)衰竭是肺、腸和腎中嚴(yán)重血管滲漏和組織出血的結(jié)果[24]。因此,TRPV4激動(dòng)劑不太可能成為有效的治療劑,限制了研究人員對(duì)激動(dòng)劑的進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。

    4.2 TRPV4拮抗劑

    已經(jīng)報(bào)道了幾種非選擇性TRPV4拮抗劑,其中比較常見(jiàn)的拮抗劑見(jiàn)圖3。

    圖3 已開(kāi)發(fā)的TRPV4拮抗劑Fig 3 Developed TRPV4 antagonist

    4.2.1 RN-1734 RN-1734對(duì)TRPV4通道具有選擇性,對(duì)于hTRPV4、mTRPV4和rTRPV4的IC50值分別為2.3、5.9和3.2 μmol·L-1[25]。

    4.2.2 HC-067047 HC-067047是另一個(gè)被廣泛使用的TRPV4拮抗劑,在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的膀胱炎小鼠和大鼠模型中顯示出增加膀胱功能的作用(IC50分別為133 nmol·L-1和17 nmol·L-1),對(duì)人TRPV4的IC50為48 nmol·L-1。研究表明HC-067047可阻斷人的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的TRPV4電流和Ca2+信號(hào)[26-27]。有研究首次發(fā)現(xiàn),在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中海馬體TRPV4顯著增加,使用 TRPV4 抑制劑 HC067047 或敲低海馬 TRPV4,可以減弱其抑郁行為。該研究也表明了TRPV4通道可能在改善神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的抑郁癥方面是一個(gè)潛在靶點(diǎn)[28]。

    4.2.3 GSK2193874 葛蘭素史克公司于2017年報(bào)道了一種具有口服活性、特異性和選擇性的TRPV4抑制劑——GSK2193874,它通過(guò)重組TRPV4通道和天然內(nèi)皮TRPV4電流來(lái)抑制Ca2+內(nèi)流[29]。在離體嚙齒動(dòng)物和犬的肺中,GSK2193874可防止血管通透性增加以及肺動(dòng)脈高壓引起的肺水腫。同時(shí),當(dāng)GSK2193874劑量高達(dá)30 mg·kg-1時(shí),對(duì)大鼠的血壓或心率均無(wú)影響。此外,在急性和慢性心力衰竭模型中,GSK2193874預(yù)處理可以抑制肺水腫的形成并增強(qiáng)動(dòng)脈氧合。GSK2193874同時(shí)具有優(yōu)良的跨物種TRPV4效力,在大鼠中,其靜脈注射的清除率(CL)=7.3 mL/(min·kg),口服給藥的半衰期(t1/2)=10 h,生物利用度(F)=31%;在狗中,其靜脈注射的CL=6.9 mL/(min·kg),口服給藥的t1/2=31 h,F(xiàn)=53%。綜上,GSK2193874作為慢性口服藥物,具有清除率低、口服生物利用度高、對(duì)其他 TRP 通道選擇性好、無(wú)血流動(dòng)力學(xué)影響等優(yōu)良特點(diǎn)。這些歷史悠久的藥物已作為體內(nèi)和體外藥理學(xué)工具被廣泛應(yīng)用,但其仍存在一些選擇性問(wèn)題和安全性問(wèn)題,影響了其進(jìn)一步的臨床研究。

    4.2.4 GSK2798745 葛蘭素史克公司通過(guò)高通量篩選發(fā)現(xiàn)了另一TRPV4拮抗劑GSK2798745。2019年,GSK2798745因其良好的體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和臨床前安全性被報(bào)道,其在人體內(nèi)的平均全身半衰期約為13 h,IC50=1.8 nmol·L-1[30]。在健康志愿者和心力衰竭受試者中完成的Ⅰ/Ⅱa期試驗(yàn)表明,其體外測(cè)定的效力值與肺水腫大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型預(yù)測(cè)的值一致,GSK2798745可以在很大程度上阻斷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的TRPV4通道。GSK2798745在健康志愿者(服用量達(dá)14 d)和心力衰竭患者(服用量達(dá)7 d)中均沒(méi)有觀察到明顯的安全問(wèn)題,表明其可以在心力衰竭以及其他適應(yīng)證的長(zhǎng)期臨床研究中進(jìn)行評(píng)估。迄今為止,GSK2798745是唯一一種在人體中進(jìn)行研究的有效且具有選擇性的TRPV4抑制劑[31]。

    5 小結(jié)與展望

    心血管疾病及其引發(fā)的一系列并發(fā)癥給患者的生理和心理上都帶來(lái)巨大的痛苦。TRPV4在細(xì)胞中表達(dá)廣泛,尤其是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的高表達(dá),使其成為治療心血管疾病的潛在有效靶點(diǎn),具有廣泛的應(yīng)用前景。

    當(dāng)前TRPV4激動(dòng)劑作為藥物的發(fā)展明顯滯后于TRPV4拮抗劑,這是由于TRPV4的不當(dāng)激活會(huì)產(chǎn)生與內(nèi)皮損傷和肺微血管通透性屏障破壞相關(guān)的急性循環(huán)衰竭。而當(dāng)前的臨床試驗(yàn)提示我們TRPV4拮抗劑可以治療充血性心力衰竭癥狀,以及其他涉及TRPV4的病理癥狀,其作為心血管疾病治療藥物具有很大的潛力。但TRPV4拮抗劑仍存在一些亟待解決的問(wèn)題,一方面,已有的TRPV4拮抗劑在大多數(shù)情況下特異性較差,它們可能會(huì)作用于TRPV家族其他亞型而產(chǎn)生不良反應(yīng);另一方面,目前TRPV4拮抗劑數(shù)量非常有限,臨床研究報(bào)道較少。針對(duì)以上問(wèn)題,開(kāi)發(fā)特異性的TRPV4拮抗劑是目前的重要研究方向。在未來(lái),期待更多的TRPV4拮抗劑的發(fā)現(xiàn)以及更多對(duì)TRPV4拮抗劑的臨床療效評(píng)價(jià)。

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