針藥結(jié)合對腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征患者IVF-ET助孕結(jié)局的影響*

郭晶晶，衛(wèi)愛武，宋紅艷

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，是引起排卵障礙性不孕的重要原因[1]，在育齡婦女中的發(fā)病率為6%～10%，在無排卵不孕女性中占50%～70%[2-5]，其發(fā)病可能是由多個基因微效變異和環(huán)境因素共同導(dǎo)致[6-8]。目前，該病在全球的發(fā)病率為5%～22%[9]，對于伴有輸卵管因素、男方不育因素和經(jīng)過多種藥物促排卵治療失敗或者難治性的PCOS患者，可以采用體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)的助孕方法。由于PCOS患者內(nèi)分泌及代謝紊亂，使得卵母細胞及胚胎質(zhì)量下降，妊娠率低、流產(chǎn)率高，孕產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加[10]。IVF-ET在一定程度上提高了PCOS患者的妊娠率，但自然流產(chǎn)及卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的風(fēng)險仍達不到理想的標準。本研究探討針藥結(jié)合對腎虛痰濕型PCOS患者IVF-ET助孕相關(guān)指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2020年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科接受IVF-ET助孕的腎虛痰濕型PCOS患者200例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組、中藥組、電針組和針藥組各50例。4組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 病例納入標準(1)符合2011年中國PCOS診斷標準。(2)腎虛痰濕證參照國家衛(wèi)生部頒發(fā)的2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)婦科學(xué)》中相關(guān)內(nèi)容制定：主癥為月經(jīng)后期、先后不定期、不規(guī)則出血、量少甚則閉經(jīng)；腎虛證包括：①腰膝酸軟，②頭暈耳鳴或耳聾，③畏寒肢冷，④經(jīng)少色淡質(zhì)稀薄，⑤帶下量多色白，⑥性欲減退；痰濕證包括：①形體肥胖，②口膩多痰，③經(jīng)色淡紅，質(zhì)黏膩，④大便易溏，⑤頭身困重，⑥胸腹痞滿，⑦神疲乏力嗜睡；舌淡胖或淡暗，有齒印，苔白膩，脈細濡或滑。主癥必備，同時符合腎虛證中兩項或以上，痰濕證中兩項或以上，結(jié)合舌苔脈象，即可辨為本證。(3)年齡20～40歲。(4)符合上述標準且擬給予卵泡期長方案促排卵的患者。

表1 4組PCOS患者一般資料比較

1.3 病例排除標準(自擬)①子宮內(nèi)膜異位癥、免疫性不育及不明原因不育患者；②子宮畸形、先天性性腺發(fā)育不全、有卵巢手術(shù)史及染色體異?；颊?；③合并有內(nèi)外科等嚴重疾病或者其他內(nèi)分泌紊亂疾病，精神病患者；④患者依從性差，無法判定療效或病歷資料不全者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組單純卵泡期長方案促排卵。于月經(jīng)第3天給予達必佳(注射用醋酸曲普瑞林，德國輝凌制藥有限公司)3.75 mg肌肉注射，28～30 d后復(fù)診，達到本中心降調(diào)標準(E2<50 ng·L-1，F(xiàn)SH、LH<5 IU·L-1，子宮內(nèi)膜厚度<5 mm)后，根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量、竇卵泡數(shù)給予麗申寶(注射用尿促卵泡激素，中國麗珠集團)150～225 IU·d-1，并根據(jù)患者的激素水平及卵泡生長情況調(diào)控促性腺激素(gonadotropin，Gn)用量。當B超監(jiān)測≥18 mm的卵泡≥3個時停用Gn，當晚肌肉注射絨毛膜促性腺素(chorionic gonadotropic hormone，HCG)(豐原制藥)5 000～10 000 IU，36 h后在陰道B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵，取卵后予黃體酮60 mg·d-1肌肉注射，地屈孕酮片10 mg、每日2次口服進行黃體支持，直至移植后14 d，若妊娠則繼續(xù)使用逐漸減量至孕3個月。取卵后72 h移植優(yōu)質(zhì)胚胎，移植后14 d測血HCG確定生化妊娠，移植后35 d行超聲檢查確定臨床妊娠，在妊娠28周前終止者確定為自然流產(chǎn)。

優(yōu)質(zhì)胚胎評定標準：卵子受精24～36 h后觀察胚胎發(fā)育情況，根據(jù)卵裂球大小、數(shù)目、形態(tài)、對稱性、胞質(zhì)的形態(tài)及分布將胚胎分為4級。Ⅰ級胚胎：卵裂球大小均勻，外形規(guī)整，折光正常，透明帶完整，沒有或極少碎片(<10%)；Ⅱ級胚胎：卵裂球大小不均勻或外形不規(guī)整，折光稍差，透明帶完整，10%≤胚胎碎片<25%；Ⅲ級胚胎：25%≤胚胎碎片<50%，卵裂球大小不均，形態(tài)欠規(guī)則；Ⅳ級胚胎：胚胎碎片≥50%，卵裂球大小嚴重不一。其中Ⅰ級、Ⅱ級胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎。

1.4.2 中藥組促排卵方案同對照組，從降調(diào)節(jié)當天開始服用補腎化痰方顆粒劑(由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院顆粒劑藥房提供，方藥組成：菟絲子15 g，覆盆子10 g，枸杞子15 g，陳皮6 g，半夏10 g，茯苓10 g，車前子10 g，澤蘭12 g，石斛10 g，炒白術(shù)15 g，香附9 g，山萸肉15 g)，每日1劑，每日2次早晚飯后開水沖服，直至取卵日停用。

1.4.3 電針組促排卵方案同對照組，從促排卵當天開始加用電針干預(yù)，直至取卵日。取穴：脾俞(雙側(cè))、腎俞(雙側(cè))、氣海、關(guān)元、三陰交(雙側(cè))、足三里(雙側(cè))、豐隆(雙側(cè))。進針前用碘附棉簽消毒穴位區(qū)，采用泉河牌一次性無菌針灸針，捻轉(zhuǎn)進針，行針，出現(xiàn)酸、麻、沉、脹等得氣感覺后，用電針儀(華佗牌SDZ-II型電子針療儀，蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn))接針灸針，采用疏密波，頻率5 Hz/20 Hz，電壓強度15～30 V，以患者感覺舒適為度。接電極穴位：氣海-關(guān)元，三陰交-足三里。每天1次，每次30 min，直至取卵日。

1.4.4 針藥組促排卵方案同對照組，從降調(diào)節(jié)當天加用中藥補腎化痰方(方法同中藥組)，同時聯(lián)合電針治療(方法同電針組)，直至取卵日。

1.5 觀察指標

1.5.1 性激素水平HCG日抽取肘靜脈血3 mL，采用瑞士Roche公司cobase 411全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測E2、LH、P水平。

1.5.2 實驗室指標獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率。獲卵數(shù)是獲得卵子總數(shù)(取卵日觀察)。

受精率=(受精數(shù)/獲卵數(shù))×100%(取卵后第1天觀察)

卵裂率=(卵裂數(shù)/受精數(shù))×100%

優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/胚胎數(shù)×100%(移植日觀察)

1.5.3 臨床指標OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率、Gn用量及用藥時間。

OHSS發(fā)生率=(發(fā)生OHSS周期數(shù)/患者總周期數(shù))×100%

臨床妊娠率=(臨床妊娠周期數(shù)/鮮胚移植周期數(shù))×100%

早期自然流產(chǎn)率=(早期自然流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù))×100%

2 結(jié)果

2.1 4組患者治療后HCG日性激素水平比較治療后，在HCG日E2、LH、P水平方面，4組患者組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 4組患者治療后實驗室指標比較治療后，4組患者的獲卵數(shù)、受精率、卵裂率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但電針組和針藥組的優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著高于對照組和中藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 4組患者治療后HCG日E2、LH、P水平比較

表3 4組患者獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較

2.3 4組患者Gn用量和時間比較電針組和針藥組的Gn用量和時間均小于對照組和中藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；電針組和針藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 4組患者Gn用量和時間比較

2.4 4組患者OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率比較治療后針藥組與其他3組比較，臨床妊娠率高、OHSS風(fēng)險發(fā)生率低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；中藥組和針藥組的自然流產(chǎn)率均低于對照組和電針組(P<0.05)，見表5。

表5 4組患者OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)無PCOS病名的記載，根據(jù)其相關(guān)的癥狀，歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“崩漏”等范疇，認為本病的病機以腎虛為本，脾虛肝郁、痰濕瘀血為標。針刺以其獨特的系統(tǒng)化調(diào)節(jié)作用引起研究者的重視。有研究提示，手針結(jié)合低頻電針可以提高PCOS患者的排卵率，改善代謝紊亂狀態(tài)，降低抗苗勒氏管激素水平，且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)[11-13]。尹萍等[14]納入7篇文獻進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)針刺能有效增加PCOS患者的妊娠率(GRADE質(zhì)量評級為中級)、降低OHSS發(fā)生率，同時不會影響獲卵率和卵子成熟度，既有效又安全。有研究顯示，針灸單用或與中西藥聯(lián)用治療PCOS不孕癥可提高妊娠率、排卵率，且可改善激素水平[15]。徐彩霞等[16]研究發(fā)現(xiàn)，督脈溫針灸聯(lián)合克羅米芬可以降低PCOS患者的卵巢體積和卵泡數(shù)量，縮短月經(jīng)周期，增加排卵數(shù)和妊娠率。脾俞、腎俞均歸屬足太陽膀胱經(jīng)，為脾腎之背俞穴，是治療脾胃和腎臟疾病的要穴；氣海、關(guān)元皆屬于任脈，任主胞胎，針刺兩穴可固本培元、養(yǎng)精益血；三陰交為足三陰之交會穴，治血之要穴，能疏肝健脾、調(diào)補肝腎；足三里、豐隆均屬足陽明胃經(jīng)，可燥化脾濕、生發(fā)胃氣、祛濕化痰。以上穴位聯(lián)用，可以補腎益精、健脾化濕、疏肝理氣，使腎、肝、脾三臟氣血陰陽和調(diào)、沖任和順，從而促進卵泡的生長發(fā)育和排卵。

“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”，腎為先天之本，主人體生長發(fā)育與生殖，腎精不足則女子天癸無源，沖任失養(yǎng)，引起一系列生育機能低下的表現(xiàn)。劉暢等[17]認為，PCOS的中醫(yī)藥治療應(yīng)以補腎為先，再輔以健脾祛濕、疏肝解郁、活血化瘀。研究顯示，在評價中醫(yī)藥治療PCOS方面，中醫(yī)藥組的總體療效優(yōu)于西藥組，且不良反應(yīng)少[18]。賈素文等[19]發(fā)現(xiàn)，治療組采用中藥序貫療法可以明顯改善患者的中醫(yī)癥狀積分、子宮內(nèi)膜厚度、排卵率及受孕率。本研究中，筆者從降調(diào)節(jié)當天即開始服用補腎化痰方，每周期大概治療40 d，以期補腎健脾、行氣化痰，從而標本兼治。方中菟絲子、覆盆子、枸杞子、車前子系由“五子衍宗丸”化裁而來，以達到補腎益精之功；陳皮、半夏、茯苓、澤蘭、炒白術(shù)健脾益氣、燥濕化痰；香附行血中之氣；石斛、山萸肉補益肝腎。全方從腎、肝、脾論治，以補腎為主，切合病機，達到很好的效果。

近年來，IVF-ET技術(shù)一直在進步，但助孕過程中高安全性和高妊娠率同樣重要。卵泡期長方案廣泛應(yīng)用于臨床，以其一定的獲卵率和妊娠率以及高子宮內(nèi)膜容受性備受臨床醫(yī)師青睞，但是對于PCOS患者的高OHSS發(fā)生率[20]、高Gn用量和時間以及高自然流產(chǎn)率使得人們不得不尋找更為安全可靠的用藥方案。本研究發(fā)現(xiàn)，單純使用中藥和針藥合用可以降低患者的自然流產(chǎn)風(fēng)險，說明中藥能改善患者體內(nèi)的腎虛痰濕病理狀態(tài)，從而減少自然流產(chǎn)的發(fā)生；電針和針藥合用能提高患者的優(yōu)質(zhì)胚胎率，降低Gn用量和時間，可能與電針能改善卵泡發(fā)育過程密切相關(guān)。因此，推測電針能夠改善PCOS患者的卵子質(zhì)量從而提高優(yōu)胚率，同時能減少Gn用量及時間，針藥聯(lián)合使用還能降低OHSS發(fā)生風(fēng)險，確保IVF-ET過程的安全性。