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    高效液相色譜法測定藥物涂層球囊中紫杉醇含量的不確定度評定

    2022-09-06 03:39:04孫鈺朋杜福映郭利娟張麗瑩孟曉依
    化學(xué)分析計量 2022年8期
    關(guān)鍵詞:容量瓶紫杉醇球囊

    孫鈺朋,杜福映,郭利娟,張麗瑩,孟曉依

    (山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院,國家藥品監(jiān)督管理局生物材料器械安全性評價重點實驗室,山東省醫(yī)療器械生物學(xué)評價重點實驗室,濟南 250101)

    支架內(nèi)再狹窄是一種常見的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的并發(fā)癥,是由血管中膜炎性反應(yīng)引起的平滑肌增殖和細(xì)胞外間質(zhì)生成而造成的[1-3]。為了解決阻礙冠狀動脈介入治療發(fā)展的難題,人們設(shè)計了藥物涂層支架并廣泛應(yīng)用[4-8]。但藥物涂層支架同樣會引發(fā)支架內(nèi)再狹窄的問題[9],于是人們將藥物涂層技術(shù)應(yīng)用到球囊上,開發(fā)藥物涂層球囊,以期攻克支架內(nèi)再狹窄的難關(guān)[10-11]。

    20 世紀(jì)60 年代,人們從太平洋紫衫中獲得了具有抗腫瘤作用的提取物[12]。1971 年,Wani 等明確了提取物中關(guān)鍵成分的結(jié)構(gòu)組成,并將這種成分命名為紫杉醇[13]。紫杉醇是第一種在臨床應(yīng)用的紫杉烷類化合物,對多種癌癥都有良好的治療作用[12]。此外,人們還發(fā)現(xiàn)紫杉醇具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用[14-15]。同時,紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其擁有較強的疏水性,使其在體內(nèi)釋放后能夠在釋放位置有效的保留[16]。紫杉醇的這些特性,使其成為了藥物涂層球囊的首選藥物[17]。

    測量結(jié)果的質(zhì)量應(yīng)有定量的說明,以便評價其可靠程度。評定和表示測量結(jié)果的不確定度是一種表征測量結(jié)果質(zhì)量的公認(rèn)方法[18]。測量不確定度是表征合理地賦予被測量值的分散性,與其測量結(jié)果相聯(lián)系的參數(shù)[19]。筆者用高效液相色譜法測定了藥物涂層球囊中的紫杉醇含量[20],參照CNAS-G 006 《化學(xué)分析中不確定度的評估指南》[21],對測定過程中影響最終結(jié)果的不確定度來源進行了分析,并進行了不確定度評定,為測量結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性提供了有效的保證,為類似實驗方法的監(jiān)督評價提供了有力的數(shù)據(jù)支撐。

    1 實驗部分

    1.1 主要儀器與試劑

    高效液相色譜儀:Waters ACQUITY UPLC H-CLASS 型,美國沃特世公司。

    電子天平:Mettler Toledo XP205型,感量為0.01 mg,瑞士梅特勒托利多公司。

    渦旋混合器:VORTEX-5 型,海門市其林貝爾儀器制造有限公司。

    超聲清洗器:KQ3200DE 型,昆山市超聲儀器有限公司。

    紫杉醇對照品:質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.8%,批號為100382-201904,中國食品藥品檢定研究院。

    乙腈、甲醇:均為色譜純,德國默克公司。

    實驗用水:超純水,由Millipore 純水機制備。

    1.2 實驗步驟

    1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制

    紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)儲備液:1 070.85 mg/L,精密稱定紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)品10.73 mg,置于10 mL 容量瓶中,用乙腈溶解,定容,搖勻。

    紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)工作溶液:用移液管分別精密量取0.10、0.20、0.50、0.80、1.00 mL 紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)儲備液,分別置于10 mL 容量瓶中,用乙腈定容,搖勻,得到質(zhì)量濃度分別為10.71、21.42、53.54、85.67、107.1 mg/L 的紫杉醇系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。

    1.2.2 樣品處理

    取藥物涂層球囊,置于具塞試管中,用移液管精密量取25.00 mL 乙腈置于試管中,搖勻,超聲10 min,得到樣品溶液。用移液管精密量取1.00 mL 樣品溶液,置于10 mL 容量瓶中,用乙腈定容、搖勻,用0.22 μm 濾膜過濾,得到樣品溶液。

    1.2.3 色譜條件

    色 譜 柱:Agilent XDB C-18 柱(150 mm×4.6 mm,5 μm,美國安捷倫科技有限公司);流動相:甲醇-水-乙腈(體積比為23∶41∶36,下同),流量為1.0 mL/min;柱溫:35 ℃;檢測波長:227 nm;進樣體積:10 μL。

    2 數(shù)學(xué)模型

    藥物球囊擴張導(dǎo)管中的紫杉醇含量按照式(1)計算:

    3 測量不確定度來源

    根據(jù)實驗步驟及數(shù)學(xué)模型可知,影響樣品中紫杉醇含量測定結(jié)果不確定度的因素有標(biāo)準(zhǔn)溶液配制、樣品處理、標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合、測量重復(fù)性等。實驗過程中有關(guān)的不確定度來源如圖1 所示。

    圖1 測量不確定度來源

    4 測量不確定度評定

    4.1 紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)溶液配制過程引入的不確定度

    紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)溶液配制過程中產(chǎn)生的不確定度包括標(biāo)準(zhǔn)儲備液和標(biāo)準(zhǔn)工作溶液引入的不確定度。

    4.1.1 紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)儲備液質(zhì)量濃度引入的不確定度

    電子天平稱量引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    (2)容量瓶引入的不確定度:所用10 mL(Vs)容量瓶經(jīng)過計量校準(zhǔn),其校準(zhǔn)證書顯示擴展不確定度U(Vs)=0.007 mL(k=2)。由此可知,10 mL 容量瓶引入標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    10 mL 容量瓶引入相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    (3)溫度變化引入的不確定度:實驗室的溫度為(20±5)℃,溫度波動引起的體積變化呈均勻分布,k= 3,溶劑乙腈的體積膨脹系數(shù)為1.37×10-3℃-1,則10 mL 容量瓶因溫度變化引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    (2)溶液稀釋定容引入的不確定度:由4.1.1(2)可知,所用10 mL 容量瓶引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度urel(V10)=0.000 35。

    4.2 樣品處理過程引入的不確定度

    藥物涂層球囊前處理過程中產(chǎn)生的不確定度包括樣品溶液制備和稀釋引入的不確定度。

    4.2.1 樣品溶液移取引入的不確定度

    實驗室所用25 mL 移液管經(jīng)過計量校準(zhǔn),其校準(zhǔn)證書顯示擴展不確定度U(V25)=0.007 mL(k=2)。由此可知,標(biāo)準(zhǔn)不確定度u(V25)=U(V25)/k=0.003 5 mL,相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度urel(V25)=u(V25)/25=0.000 14。則樣品溶液移取引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    4.2.2 樣品溶液稀釋引入的不確定度

    (1) 1 mL 移液管引入的不確定度。由4.1.2(1)可知,1 mL 移液管引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度urel(V1)=0.002。

    (2) 10 mL 容量瓶引入的不確定度。由4.1.2(2)可知,所用10 mL 容量瓶引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度urel(V10)=0.000 35。

    將以上兩個分量合成,得樣品溶液稀釋引入的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    4.3 測量重復(fù)性產(chǎn)生的不確定度

    筆者對7 份藥物涂層球囊進行了測定,每份樣品重復(fù)測定3 次,結(jié)果見表1。

    表1 紫杉醇含量測定結(jié)果

    根據(jù)上述測定結(jié)果計算得知,藥物涂層球囊中紫杉醇含量平均值mav=11.54 mg,測定次數(shù)為21次,計算得單個測定值的標(biāo)準(zhǔn)偏差s=0.281 0 mg,本次實驗由測量重復(fù)性引入的標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    由測量重復(fù)性引入相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    4.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合引入的不確定度

    對每個濃度的紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)工作溶液重復(fù)測定3 次,得到的色譜峰面積列于表2。根據(jù)最小二乘法,擬合得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程y=21 883ρ+10 784,r2=0.999 8。

    表2 紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)工作溶液濃度、色譜峰面積對應(yīng)關(guān)系

    將表2 數(shù)據(jù)代入式(2)計算可得s(y)=10 367.32。

    4.5 合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度

    根據(jù)上述相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度的分析與計算,高效液相色譜法測定藥物涂層球囊中紫杉醇含量的合成相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度:

    藥物球囊擴張導(dǎo)管中紫杉醇含量m=11.54 mg,則合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度u=m×urel=0.104 mg。

    測定過程中各個不確定度分量對最終的不確定度貢獻(xiàn)大小見表3。

    表3 不確定度分量統(tǒng)計表

    根據(jù)表3 可知,高效液相色譜法測定藥物涂層球囊中紫杉醇含量的測量不確定度主要來自測量重復(fù)性和標(biāo)準(zhǔn)工作溶液的配制兩個方面。樣品溶液的制備與稀釋過程,對最終結(jié)果的不確定度影響較小。

    4.6 擴展不確定度和結(jié)果報告

    根據(jù)GB/T 27418—2017 《測量不確定度評定和表示》的規(guī)定,測量不確定度最多為兩位有效數(shù)字[18]。按正態(tài)分布,取包含因子k=2,即包含概率為95%,則擴展不確定度U=u×k=0.21 mg。高效液相色譜法測定藥物涂層球囊中紫杉醇含量的結(jié)果可表示為(11.54±0.21) mg(k=2)。

    5 結(jié)語

    通過建立高效液相色譜法測定藥物涂層球囊中紫杉醇含量不確定度評價模型,保證了對藥物涂層球囊中紫杉醇含量測試結(jié)果的有效性和合理性,為高效液相色譜法測定藥物涂層球囊中紫杉醇含量的質(zhì)量控制提供了有效而可靠的測量體系。高效液相色譜法測定藥物涂層球囊中紫杉醇含量的測量不確定度來源主要是測量重復(fù)性和標(biāo)準(zhǔn)工作溶液的配制。因此,在測定過程中,實驗人員可以增加樣品重復(fù)測量次數(shù),以減少測量重復(fù)性對測量結(jié)果的影響。同時,實驗人員應(yīng)注意測試操作的規(guī)范性,確保測量結(jié)果的準(zhǔn)確可靠。

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