肝硬化并發(fā)癥患者腸道微生態(tài)的研究現(xiàn)狀*

隨著“肝腸軸”的提出，肝病患者腸道微生態(tài)變化的研究成為熱點(diǎn)，眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)不僅肝病患者腸道菌群豐度及種類發(fā)生了變化，且腸道菌群對(duì)肝病的發(fā)生發(fā)展也起著重要作用。肝硬化患者的并發(fā)癥較多且致死率較高，在不同病理階段和不同中醫(yī)證時(shí)患者腸道菌群各異，故研究腸道微生態(tài)與肝硬化并發(fā)癥的關(guān)系有望為臨床治療肝硬化并發(fā)癥提供幫助與指導(dǎo)。肝硬化是多種原因?qū)е碌穆愿尾〉牟±黼A段，主要以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增值為特征。代償期可無明顯的臨床癥狀，失代償期則表現(xiàn)為門靜脈高壓和肝功能損傷?；颊叱３Ｒ虿l(fā)癥(腹水、膿毒癥、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征和肝癌等)導(dǎo)致死亡。現(xiàn)將肝硬化并發(fā)癥患者腸道微生態(tài)的研究綜述如下。

1 腸道微生態(tài)與炎癥感染

肝硬化患者對(duì)于感染的耐受性很差，故炎癥感染是晚期肝硬化患者的重要威脅，而腸道菌群是肝硬化患者發(fā)生感染的內(nèi)生細(xì)菌的主要來源

。例如擬桿菌屬于條件致病菌，該類細(xì)菌在腸道內(nèi)的數(shù)量不占優(yōu)勢(shì)，可與宿主共棲，寄居于人體腸道、上呼吸道等多個(gè)部位，正常情況下對(duì)宿主無害。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降或腸道菌群失調(diào)時(shí)，具有侵襲性，可導(dǎo)致內(nèi)源性感染發(fā)生

。黃桿菌屬是可在宿主中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥的條件致病菌

，布勞特氏菌屬可能有介導(dǎo)抗炎的作用

。肝硬化患者腸道黏膜通透性增強(qiáng)，G陰性菌死亡后細(xì)胞壁崩解自溶時(shí)產(chǎn)生大量的脂多糖(LPS)經(jīng)腸道吸收后進(jìn)入肝臟，通過激活Toll樣受體信號(hào)通路導(dǎo)致機(jī)體炎癥發(fā)生

。羅氏菌屬在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者腸道內(nèi)數(shù)量下降，研究證明該菌屬能夠代謝產(chǎn)生具有抑制炎癥作用的丁酸

。普拉梭菌是作為腸道共生菌之一，普拉梭菌的減少可能會(huì)減弱腸道的抗炎能力和免疫調(diào)節(jié)能力

。綜上所述反應(yīng)肝硬化患者并發(fā)內(nèi)源性感染主要原因是腸道菌群失調(diào)，腸黏膜通透性增高，腸道菌群參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、激活介導(dǎo)抗炎因子受體通路而導(dǎo)致炎癥發(fā)生。而諸多細(xì)菌具有抗炎作用可進(jìn)一步研究應(yīng)用于臨床，改善患者癥狀及減少抗生素耐藥等現(xiàn)象的發(fā)生。

中藥學(xué)是研究中藥的基本理論和常用中藥的性能、功效與臨床應(yīng)用規(guī)律等知識(shí)的一門學(xué)科。中藥學(xué)在高等中醫(yī)藥院校課程體系中具有承前啟后的獨(dú)特作用和地位[1]，是學(xué)生由理論基礎(chǔ)邁向臨證實(shí)踐的橋梁課，其授課水平將對(duì)學(xué)生今后的從醫(yī)之路產(chǎn)生較為直接而深遠(yuǎn)的影響。中藥學(xué)體系完整、內(nèi)容豐富、縱貫古今，對(duì)主講教師而言是一個(gè)可以“大有作為”的重要平臺(tái)。筆者認(rèn)為，在著力提升中藥學(xué)教學(xué)質(zhì)量的問題上，授課教師應(yīng)盡全力打造精彩、非凡、卓越的中藥課堂，使學(xué)生收獲知識(shí)、思維、技能、文化等多方面、多層次的情感體驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)專業(yè)教育與德育的“雙豐收”，為進(jìn)一步提升教育教學(xué)水平提供有益的嘗試和探索。

2 腸道微生態(tài)與肝性腦病

肝性腦病(HE)是由急、慢性肝功能衰竭、失代償期肝硬化或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、出現(xiàn)代謝功能紊亂、神經(jīng)精神異常的綜合癥。目前公認(rèn)的核心機(jī)制主要為氨中毒學(xué)說以及假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說。現(xiàn)代研究表明，腸道某些桿菌很大程度上能產(chǎn)生血氨和假性神經(jīng)遞質(zhì)，腸道菌群對(duì)尿素的腸肝循環(huán)有著重要的作用

。當(dāng)腸道微生態(tài)發(fā)生紊亂時(shí)，分解尿素的產(chǎn)脲酶細(xì)菌過度生長，氨的產(chǎn)生增加；產(chǎn)酸的有益菌數(shù)量減少，氨的溶解排除減少，共同作用下導(dǎo)致高血氨癥，嚴(yán)重者可致肝性腦病的發(fā)生。

2.1 產(chǎn)氨細(xì)菌與肝性腦病 研究發(fā)現(xiàn)多種腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的氨是人類腸道中氨的重要來源，如腸道產(chǎn)脲素酶類的細(xì)菌克雷白桿菌、變形桿菌和幽門螺桿菌等

。諸多研究證明，肝性腦病患者存在腸道微生態(tài)紊亂現(xiàn)象，如Zhang ZG等

研究發(fā)現(xiàn)輕微型肝性腦病患者和健康對(duì)照人群相比腸道內(nèi)普雷沃氏菌屬、腸桿菌屬增多，而優(yōu)桿菌屬和蘇特雷氏菌屬缺失。Liu Q等

研究發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病的肝硬化患者腸道內(nèi)Ecoli和葡萄球菌屬過度生長。Bajaj JS等

研究發(fā)現(xiàn)隸屬于擬桿菌的卟啉單胞菌增加或與肝性腦病的發(fā)生有關(guān)。

4.1 自發(fā)性腹膜炎與腸黏膜通透性增加 肝硬化患者門靜脈高壓，側(cè)支循環(huán)開放導(dǎo)致腸道內(nèi)血流速度減慢，造成胃腸道淤血，腸組織處于相對(duì)缺血缺氧的狀態(tài)

。腸黏膜有效血流量減少時(shí)，形成具有毒性的活性氧代謝產(chǎn)物(過氧化氫、羥自由基等)，使腸黏膜上皮水腫；腸上皮細(xì)胞缺氧時(shí)，無氧代謝、鈣和氫離子交換增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，細(xì)胞間連接松解、斷裂進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜通透性增加

。普拉梭菌的減少會(huì)導(dǎo)致腸道通透性增高

。擬桿菌屬能調(diào)節(jié)黏膜糖基化，能保護(hù)腸黏膜的完整性

。厚壁菌門能增加腸道黏膜的通透性，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激反應(yīng)的狀態(tài)

。

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)是肝硬化基礎(chǔ)上的無明確腹腔內(nèi)疾病的情況下，致病菌經(jīng)腸道、血液或淋巴系統(tǒng)引起的腹腔感染，是肝硬化等終末期肝病患者常見的并發(fā)癥及死亡原因之一

。目前常認(rèn)為SBP的發(fā)生與腸道黏膜通透性增加，細(xì)菌移位以及小腸細(xì)菌過度生長有關(guān)。

4.2 自發(fā)性腹膜炎與細(xì)菌移位 慢性肝衰竭患者因多種原因更容易發(fā)生自發(fā)性腹膜炎，后者可加重前者的癥狀及死亡風(fēng)險(xiǎn)

。郭靜等

通過宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)口腔的常見微生物：韋榮球菌屬、鏈球菌、放線菌屬、新月形單胞菌屬、嗜血桿菌屬出現(xiàn)在慢加急性肝衰竭患者的腸道中。

3 腸道微生態(tài)與原發(fā)性肝癌

肝硬化患者易并發(fā)原發(fā)性肝癌，肝癌的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群紊亂密切相關(guān)，戴玲等

通過16SrDNA測(cè)序技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者毛螺旋菌科、乳酸菌屬、梭菌屬等7個(gè)菌群豐度升高；瘤胃菌科、類桿菌屬、布勞特氏菌屬等5個(gè)菌屬豐度降低。既往研究表明，理研菌科細(xì)菌可產(chǎn)生脂多糖，后者經(jīng)由炎癥信號(hào)通路導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生

。除脂多糖外，還有研究表明G陽性細(xì)胞成分脂磷壁酸(LTA)可經(jīng)腸漏，通過形成促腫瘤的微環(huán)境促進(jìn)肝癌的發(fā)生

?？死锼闺萍?xì)菌及瘤胃菌科細(xì)菌可能通過產(chǎn)生脫氧膽酸導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生

。最新研究表明肝癌的兩大生物學(xué)標(biāo)志物為奧里桿菌和梭桿菌屬

，異歧桿菌可作為肝癌的輔助診斷依據(jù)

。具有典型臨床表現(xiàn)的患者常常已到肝癌的晚期，基于以往傳統(tǒng)的血清學(xué)、影像學(xué)檢查，微生物檢測(cè)將大大提高肝癌的檢測(cè)率，特征性菌群的檢測(cè)對(duì)肝癌可做到早期預(yù)防、診斷及治療，降低肝癌的發(fā)生率和病死率。

4 腸道微生態(tài)與自發(fā)性腹膜炎

書中主人公薩里姆作為敘述者不斷偏離歷史語境和客觀現(xiàn)實(shí)，回到過去，回到記憶的家園。他認(rèn)為，現(xiàn)實(shí)的可信度完全取決于主觀感受。歷史是一面后視鏡，映射著過去的歲月。過去不可逆轉(zhuǎn)、不可挽回，只有圖像和文字才能重現(xiàn)它。小說中的照片、剪報(bào)、痰盂、鐘塔、球形缸、鐵皮箱子等意象統(tǒng)統(tǒng)成為記憶符號(hào)，或啟開記憶，或保存記憶，或抹除記憶。對(duì)客觀現(xiàn)實(shí)進(jìn)行加工、編輯、剪裁，將之轉(zhuǎn)化為記憶圖式和主觀感受。隱喻和象征是薩里姆建構(gòu)自足的主觀現(xiàn)實(shí)的重要手段。書中隱喻不勝枚舉，“黑洞”和“醬菜”是其中最具有代表性的。

2.2 產(chǎn)酸細(xì)菌與肝性腦病 丁酸是一種常見短鏈脂肪酸，在人體腸道內(nèi)濃度比值為15%，短鏈脂肪酸可調(diào)節(jié)結(jié)腸pH值，它減少時(shí)可導(dǎo)致腸道pH值上升，進(jìn)而腸道內(nèi)氨的產(chǎn)生和吸收增加

。研究發(fā)現(xiàn)，真桿菌、羅氏菌屬、普拉梭菌和糞球菌、隸屬于瘤胃球菌科的柔嫩梭桿菌、隸屬于條件致病菌的梭菌屬、羅斯伯里氏菌，對(duì)宿主的有益菌酪酸核菌原、丁酸球菌屬及顫螺菌屬均是發(fā)酵產(chǎn)生丁酸的主要細(xì)菌

。

在20世紀(jì)，通過自溶酶達(dá)成的調(diào)控技術(shù)由中國工程院院士、大連工業(yè)大學(xué)食品學(xué)院院長朱蓓薇及團(tuán)隊(duì)研發(fā)成功，該技術(shù)不僅能夠控制海參自溶，還將海參產(chǎn)業(yè)從傳統(tǒng)手工業(yè)態(tài)升級(jí)為現(xiàn)代食品精深加工產(chǎn)業(yè)，在不斷滿足消費(fèi)者需求的同時(shí)，帶動(dòng)了海參養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。同時(shí)，運(yùn)用科技手段開發(fā)而成的海參肽膠囊、即食海參、凍干海參、海參口服液、海參酒等產(chǎn)品也開始出現(xiàn)于市面。

綜上可見，與氨中毒學(xué)說相關(guān)的肝性腦病的發(fā)生主要與產(chǎn)氨細(xì)菌的增加和產(chǎn)酸細(xì)菌的減少有關(guān)。同理，治療肝性腦病可從這兩個(gè)方面進(jìn)行，進(jìn)一步尋找高效地抑制產(chǎn)氨細(xì)菌生長、促進(jìn)產(chǎn)酸細(xì)菌生長的腸道微生態(tài)制劑，可最大程度地減少肝性腦病的發(fā)生與發(fā)展。

4.3 自發(fā)性腹膜炎與小腸細(xì)菌過度生長 小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)是指小腸腔內(nèi)細(xì)菌數(shù)量、種類發(fā)生改變導(dǎo)致慢性吸收不良為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，又稱小腸污染綜合征或盲拌綜合征。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化伴自發(fā)性腹膜炎患者的小腸細(xì)菌過度生長發(fā)生率增加尤為顯著，治療小腸細(xì)菌過度生長能顯著減少自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率

。宋潔等

研究發(fā)現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長陽性和自發(fā)性腹膜炎陽性相關(guān)性分析得出ROC曲線下面積為0.783，提示兩者有較高的相關(guān)性。綜上所述，腸道菌群通過增加腸黏膜的通透性、促進(jìn)細(xì)菌移位以及小腸細(xì)菌過度生長導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生與加重。通過增加有益菌的數(shù)量、抑制有害菌的生長保護(hù)腸黏膜的完整性以及控制小腸細(xì)菌過度生長和移位可最大程度地減少自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生。

5 腸道微生態(tài)與肝硬化其他并發(fā)癥

目前認(rèn)為，肝臟合成多種凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)時(shí)須有維生素k參與，維生素k主要來源于攝入的綠葉食物和自身的腸道細(xì)菌合成。有研究表明，接受廣譜抗生素治療的患者發(fā)生出血與腸道菌群被大范圍破壞而導(dǎo)致維生素k合成不足的相關(guān)性較大。人類腸道共生菌中的雙歧桿菌能合成維生素k

，大腸埃希菌可在大腸部位合成維生素k并被機(jī)體所吸收

。肝硬化腹水合并Ⅱ型肝腎綜合征患者腸道蠕動(dòng)減慢，機(jī)械排空細(xì)菌能力下降，導(dǎo)致有害菌清除能力下降，繁殖速度快速上升

。

2018年1月，中國銀行業(yè)監(jiān)督管理委員會(huì)（CBRC）的一份文件顯示，“區(qū)塊鏈技術(shù)應(yīng)該作為促進(jìn)中國二級(jí)貸款市場(chǎng)發(fā)展計(jì)劃的一部分”。這意味著區(qū)塊鏈技術(shù)打開在銀行領(lǐng)域的又一實(shí)踐性應(yīng)用場(chǎng)景得到中央政策的有力支持。銀行通過區(qū)塊鏈技術(shù)在信貸管理領(lǐng)域的應(yīng)用，探究如何改善、解決“貸前調(diào)查片面失真、貸中審查淺顯失效、貸后管理粗放失守”等問題。

6 結(jié)語

腸道菌群的數(shù)量、種類、位置變化均會(huì)導(dǎo)致或加重肝硬化患者的并發(fā)癥發(fā)生。往往有益菌減少，有害菌增加導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)生的毒素通過腸系膜上下腔靜脈血匯入肝靜脈，加重肝細(xì)胞損傷。細(xì)菌通過一系列通路，介質(zhì)的激活造成肝細(xì)胞的二次甚至多次打擊。相信通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療肝硬化患者，將很大程度地減少及減輕患者并發(fā)癥的癥狀，提高其生活質(zhì)量，減少病死率。

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