乙酰水楊酸制備實驗副產(chǎn)物分析

程紹玲，張環(huán)，解洪祥，韓聰

天津科技大學理學院，天津 300457

乙酰水楊酸(ASA)又稱為阿司匹林(Aspirin)，與青霉素和安定并稱為世界醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物。阿司匹林具有消炎、鎮(zhèn)痛、抗風濕等諸多功效，有神藥之稱。ASA的制備具有方法成熟、機理明確、合成和純化路線清晰、操作訓練多樣等特點，成為高校有機化學實驗經(jīng)典項目之一，多數(shù)有機化學實驗教材都包含ASA的制備[1-8]。教材中對ASA制備實驗中副產(chǎn)物的描述基本一致，認為是水楊酸(SA)自身縮合的聚合物，分子結(jié)構(gòu)見圖1a。但筆者經(jīng)反復實驗，收集副產(chǎn)物，進行了相關檢測，發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物中并沒有水楊酸的聚合物，只有乙酰水楊酸酐，分子結(jié)構(gòu)見圖1b。本文對ASA制備實驗副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的重新確認，為有機化學實驗教學提供參考，有利于培養(yǎng)學生大膽質(zhì)疑敢于探索精神和教學質(zhì)量的提高。

圖1 副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式

1 實驗部分

1.1 實驗步驟

按文獻[1]方法投料，2 g水楊酸加入5 mL乙酸酐，再滴入5滴濃硫酸，輕搖使水楊酸溶解。將反應瓶置于85-90 °C下，反應5-10 min。反應液轉(zhuǎn)移至小燒杯，加入1.5 mL去離子水，靜置10 min。加入30 mL去離子水，冰水冷卻使析出完全，抽濾得粗產(chǎn)物。

粗產(chǎn)物加入25 mL飽和NaHCO3水溶液，攪拌至固體不再溶解，抽濾，收集副產(chǎn)物。濾液加入15 mL 4 mol·L?1鹽酸酸化，冰水浴冷卻，抽濾得ASA。

副產(chǎn)物反復用水洗滌，除去表面粘附的乙酰水楊酸鈉鹽，真空干燥備用。

1.2 產(chǎn)物表征

(1) 薄層色譜檢測。

配制展開劑，取3 mL石油醚和1 mL乙酸乙酯，倒入展缸中，加入5滴乙醇，混勻。取少量粗產(chǎn)物、純化后產(chǎn)物和副產(chǎn)物，用95%乙醇分別配成溶液，在GF254硅膠板上點樣，展開。在紫外燈下觀察樣品斑點位置，做出標記。

(2) 紅外光譜測定。

取干燥的副產(chǎn)物，使用Tensor 27傅立葉變換紅外光譜儀(德國，布魯克)測定紅外光譜，溴化鉀壓片，掃描速度為4 cm?1·s?1。

(3) 核磁氫譜測定。

取干燥的副產(chǎn)物，用氘代氯仿為溶劑，使用AV Ⅲ 400 M核磁共振波譜儀(德國，布魯克)測定核磁氫譜。

(4) 熔點測定。

取干燥的副產(chǎn)物，使用XT4A顯微熔點儀(北京科儀電光儀器廠)測定熔點。測三次，取平均值。

2 結(jié)果討論

2.1 副產(chǎn)物形態(tài)

按文獻[1]方法，得到的副產(chǎn)物往往是粘稠狀物，筆者深入分析了反應過程及后處理方法，經(jīng)實驗驗證，發(fā)現(xiàn)粘稠狀物是由于乙酸酐沒有水解完全造成的。乙酸酐在常溫下水解較慢[9-11]，后處理用冰浴冷卻，水解更慢，乙酸酐又不溶于水，內(nèi)部溶有副產(chǎn)物和ASA，共同形成粘稠狀物。筆者改進了文獻[1]后處理方法如下：反應結(jié)束，趁熱加入1.5 mL水來水解乙酸酐，當乙酸酐完全水解后再加入大量水進行沉淀，冰浴冷卻充分沉淀后，抽濾得粗產(chǎn)物，向粗產(chǎn)物中加堿溶解，副產(chǎn)物呈細顆粒懸浮在溶液中，抽濾得淺膚色粉末狀固體。收集副產(chǎn)物，進行成分與結(jié)構(gòu)分析。

2.2 薄層色譜成分分析

粗產(chǎn)物、純化后產(chǎn)物和副產(chǎn)物在硅膠板上展開，結(jié)果如圖2所示。圖中可見，粗產(chǎn)物中含有ASA和副產(chǎn)物，副產(chǎn)物只有一種物質(zhì)，純化后副產(chǎn)物被完全除去。ASA因含有羧基，薄層色譜斑點有拖尾現(xiàn)象。副產(chǎn)物色譜斑點沒有拖尾現(xiàn)象，比移值大于ASA，說明副產(chǎn)物極性小于ASA，初步判斷可能沒有羧基。

圖2 薄層色譜分析圖

2.3 紅外光譜分析

ASA和副產(chǎn)物的紅外光譜圖見圖3。圖中可見，ASA在3300-2500 cm?1有明顯的羧基強吸收峰，而副產(chǎn)物在此處只有一個弱的吸收峰，說明副產(chǎn)物沒有羧基，與薄層色譜推斷結(jié)果一致。副產(chǎn)物在3000 cm?1附近的吸收峰為C-H鍵伸縮振動吸收峰。在羰基吸收峰位置，副產(chǎn)物有3個強吸收峰，推斷副產(chǎn)物可能是酸酐。

圖3 乙酰水楊酸和副產(chǎn)物的紅外光譜圖

2.4 核磁氫譜分析

副產(chǎn)物的核磁氫譜見圖4。化學位移δ為：2.304 (s, 3H)，7.20 (d, 1H)，7.36 (t, 1H)，7.68 (t, 1H)，8.08 (d, 1H)。根據(jù)核磁氫譜數(shù)據(jù)及反應體系分析，副產(chǎn)物為鄰二取代苯，含有乙?；?。譜圖中苯環(huán)氫與甲基氫個數(shù)比為4 : 3，說明副產(chǎn)物有ASA的結(jié)構(gòu)單元，結(jié)合紅外光譜分析，不含有羧基，再結(jié)合薄層色譜分析，副產(chǎn)物極性較弱，判斷副產(chǎn)物可能是乙酰水楊酸酐。

圖4 副產(chǎn)物的核磁氫譜圖

2.5 熔點分析

測定副產(chǎn)物熔點，三次平均值為83-84 °C。由日本Nishi 1966公開的專利可知[12]，乙酰水楊酸酐的熔點為85 °C。Pathak等[13]2014年報導乙酰水楊酸酐熔點為80-85 °C。副產(chǎn)物熔點與文獻報導乙酰水楊酸酐的熔點基本一致。結(jié)合紅外與核磁數(shù)據(jù)，可以判斷副產(chǎn)物正是乙酰水楊酸酐。

2.6 ASA制備實驗中副產(chǎn)物形成分析

乙酸酐和水楊酸都含有羰基碳，在酸催化下，都可以被酸性氫活化，發(fā)生共振形成碳正離子，如圖5所示。圖中中間體B碳正離子受苯環(huán)共軛作用，活性大大下降，遠小于中間體A的活性。水楊酸中酚羥基的親核性很弱，特別是在酸性條件下，親核性更弱，與活性很弱的中間體B很難發(fā)生反應。另外，從空間效應來看，中間體B的碳正離子處于苯芐位，位阻較大，親核試劑水楊酸也有一個苯環(huán)，同樣存在空間位阻問題，兩個空間位阻都較大的反應物相遇，較難發(fā)生反應。因此，無論是電子效應還是空間效應，兩個水楊酸分子都不利于縮合成酯，更不會繼續(xù)反應生成聚合物。

圖5中間體碳正離子A，因乙?；奈娮幼饔?，增加了碳正離子的活性，盡管水楊酸中酚羥基親核性弱，也能順利發(fā)生取代反應，生成乙酰水楊酸。

圖5 反應機理

反應體系中，乙酸酐既做酰化試劑，又做溶劑，同時也是脫水劑。反應初期主要生成ASA，但隨著水楊酸的不斷消耗，ASA濃度不斷增加，兩個ASA分子在脫水劑乙酸酐的作用下，可能發(fā)生脫水反應形成乙酰水楊酸酐。特別是當反應達到終點，水楊酸反應完全后，再延長反應時間，乙酰水楊酸酐的量會明顯增加。在相同的反應時間下，溫度越高，ASA脫水成酐越容易，副產(chǎn)物越多。按文獻[1]方法，85 °C下分別反應5、10和15 min，在加堿溶解后收集副產(chǎn)物并稱重，結(jié)果見表1。實驗中用FeCl3監(jiān)測反應進程，發(fā)現(xiàn)5 min已檢測不到水楊酸，說明已反應完全。表1可見，反應到達終點再延長反應時間，副產(chǎn)物的量明顯增加。按文獻[1]方法，反應溫度設定在50、70和85 °C，反應時間15 min，同樣方法收集副產(chǎn)物并稱重，結(jié)果見表2。用FeCl3監(jiān)測反應進程，15 min后，三個溫度下的反應都檢測不到水楊酸。表2顯示，在乙酰水楊酸都能反應完全的情況下，相同反應時間，溫度升高，副產(chǎn)物的量增加。用薄層色譜檢測以上各反應在堿溶后得到的副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)只有乙酰水楊酸酐一種成份。乙酰水楊酸酐由兩個ASA縮合而成，消耗產(chǎn)物ASA，因此乙酰水楊酸酐的量增加會導致ASA產(chǎn)率降低。

表1 延長反應時間對副產(chǎn)物的影響

表2 反應溫度對副產(chǎn)物的影響

關于ASA制備實驗中的副產(chǎn)物，教材普遍認為是水楊酸的聚合物，文獻報導中除生成水楊酸聚合物外，推測副產(chǎn)物還有水楊酰水楊酸酯和乙酰水楊酰水楊酸酯[14,15]。本文通過實驗分析測試，副產(chǎn)物只有乙酰水楊酸酐。

3 結(jié)語

按文獻[1]制備了ASA，收集了副產(chǎn)物，對副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行了分析鑒定。薄層色譜顯示副產(chǎn)物極性較弱，不含有強極性基團；紅外光譜顯示副產(chǎn)物不含有羧基，可能有酸酐鍵；核磁氫譜顯示副產(chǎn)物含有ASA的結(jié)構(gòu)單元；熔點與乙酰水楊酸酐相同。確認副產(chǎn)物正是乙酸水楊酸酐，不含有教材及文獻中提到的水楊酸聚合物。本文重新鑒定了ASA制備中副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，為該實驗教學中知識傳授的準確提供了科學依據(jù)，有利于教學質(zhì)量的提高。