不同首劑量氯胺酮對乳腺癌根治術(shù)后持續(xù)性疼痛的影響

周方建 李強(qiáng)強(qiáng) 金宇

手術(shù)治療是乳腺腫瘤的主要治療方式之一，術(shù)后持續(xù)性疼痛（persistent postsurgical pain，PPSP）是乳腺腫瘤術(shù)后常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為30%～60%，其中14%為中重度疼痛[1]。PPSP與乳腺腫瘤患者生活質(zhì)量降低、疼痛苦增加、治療依從性降低等密切相關(guān)。PPSP 的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，高強(qiáng)度急性疼痛（acute postsurgical pain，APSP）被國內(nèi)外研究一致認(rèn)為是PPSP的預(yù)測因素，有效控制APSP對PPSP的預(yù)防具有重要意義[2]。氯胺酮可與N-甲基-D-天冬氨酸受體、μ-阿片受體等相互作用，在圍手術(shù)期疼痛管理中具有重要地位，其對APSP的影響已經(jīng)得到廣泛研究[3]。與APSP相比較，氯胺酮對PPSP的影響尚存在爭議，系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，靜脈注射氯胺酮可降低3 個月和6 個月時(shí)PPSP風(fēng)險(xiǎn)，但并未給出預(yù)防性氯胺酮的劑量方案和治療時(shí)間[4]。此外既往研究顯示，增加氯胺酮劑量不能持續(xù)降低PPSP，反而可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后輸注氯胺酮可能與精神癥狀相關(guān)[5]。本研究探討不同首劑量氯胺酮并術(shù)中預(yù)防性輸注小劑量氯胺酮是否可安全有效地減少術(shù)后3 個月PPSP的發(fā)生率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年1 月至2020 年9 月在玉環(huán)市人民醫(yī)院就診的乳腺腫瘤患者183 例作為研究對象，年齡29～59 歲，平均年齡（42.67±8.14）歲；ASA分級Ⅰ級141 例、Ⅱ級42 例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌163 例，其他病理類型20 例；患病側(cè)：左側(cè)99 例、右側(cè)84 例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①行擇期乳腺腫瘤根治術(shù)的患者；②初次手術(shù)，單側(cè)發(fā)病；③年齡18～60 歲；④對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①有精神疾病或嚴(yán)重心理疾病史；②重要臟器器官功能衰竭；③有慢性疼痛病史；④體重指數(shù)≥28 kg/m2；⑤控制不佳的甲亢、高眼壓、高血壓史；⑥孕期或哺乳期女性；⑦擬納入或已納入其他臨床研究。本次研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。共納入患者183 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A 組、B 組、C 組各61 例。三組患者年齡、ASA 分級、病理類型、患病側(cè)等比較見表1。三組一般資料相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 三組患者一般資料相比較

1.2 方法 患者禁食8 h，禁飲2 h，入室后開放靜脈，常規(guī)監(jiān)測血氧飽和度、心電圖、脈搏、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）及有創(chuàng)動脈壓，術(shù)前30 min 肌注咪達(dá)唑侖3 mg，胃長寧0.2 mg。異丙酚和瑞芬太尼靶控輸注全麻誘導(dǎo)麻醉，有效部位濃度分別達(dá)到5 μg/ml 和4 ng/ml。對異丙酚進(jìn)行滴定，目標(biāo)BIS 保持在40～50，瑞芬太尼滴注速率在2～4 ng/ml，使平均動脈壓保持在基線的20%以內(nèi)。若發(fā)生低血壓或心動過緩則逐漸減少瑞芬太尼，若癥狀持續(xù)時(shí)間超過5 min，則靜脈注射麻黃堿5～10 mg 或阿托品0.5 mg。意識和睫毛反射消失及BIS介于45±5時(shí)靜注羅庫溴銨0.8 mg/kg（5 s內(nèi)注射完畢）于預(yù)設(shè)時(shí)間行氣管插管。術(shù)中必要時(shí)給予羅庫溴銨并記錄。

A 組切皮前給予0.25 mg/kg 氯胺酮，然后持續(xù)輸注0.004 mg·kg-1·min-1氯胺酮；B 組切皮前給予0.5 mg/kg 氯胺酮，持續(xù)輸注0.004 mg·kg-1·min-1氯胺酮；C 組僅給予0.9%氯化鈉注射液，直至手術(shù)結(jié)束。手術(shù)結(jié)束前30 min，給藥負(fù)荷劑量為0.1 mg/kg的硫酸嗎啡和0.075 mg 的鹽酸帕洛諾司瓊。術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼和研究藥物在手術(shù)結(jié)束時(shí)停用。拔管后，患者連接病人自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）泵?；颊咛弁丛u分＞4 分，給予靜脈注射4 mg 硫酸嗎啡補(bǔ)救性鎮(zhèn)痛。術(shù)后72 h 停止PCA。所有患者術(shù)前2 h 口服普瑞巴林150 mg，術(shù)后第1 天起改為75 mg，每日2 次，連續(xù)2 周。重度術(shù)后惡心嘔吐（post-operative nausea and vomiting，PONV）給予鹽酸雷莫司瓊0.3 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 圍手術(shù)期指標(biāo) 收集患者的手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、異丙酚用量、瑞芬太尼用量、麻黃堿或阿托品應(yīng)用、拔管時(shí)間、蘇醒時(shí)間、累積嗎啡用量。評估患者轉(zhuǎn)入普通病房后1 h、6 h、24 h 時(shí)靜息疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、咳嗽或活動時(shí)疼痛的數(shù)字分級評價(jià)量表評分（numerical rating scale，NRS），VAS 和NRS 得分均為0～10 分，得分越高說明疼痛越嚴(yán)重。

1.3.2 PPSP 發(fā)生率 于3 個月時(shí)電話隨訪患者，隨訪內(nèi)容包括是否存在疼痛、疼痛評分、疼痛對日常生活的影響、同側(cè)手臂和肩膀活動能力受損的情況。疼痛評分采用VAS，0 分為無痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，≥7 分為重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用單因素方差檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較見表2

表2 三組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較

由表2 可見，三組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、異丙酚用量、瑞芬太尼用量、麻黃堿或阿托品應(yīng)用、蘇醒時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別=0.77、0.57、0.92、0.91、0.52，χ2=0.35，P均＞0.05）。三組拔管時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.75，P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較顯示，A 組和B 組拔管時(shí)間長于C組（LSD-t分別=2.27、2.35，P均＜0.05），A 組和B 組拔管時(shí)間相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LSD-t=0.71，P＞0.05）。

2.2 三組術(shù)后不同時(shí)間嗎啡用量、VAS 和NRS 評分相比較見表3

表3 三組術(shù)后不同時(shí)間嗎啡用量、VAS和NRS評分相比較

由表3 可見，三組患者在1 h、6 h、24 h 時(shí)VAS、NRS 均 呈逐漸降低趨勢（F分 別=11.49、13.42、12.59、13.10、10.63、12.47，P均＜0.05），嗎啡用量呈逐漸升高趨勢（F分別=16.87、19.23、18.44，P均＜0.05）。三組患者在1 h、6 h、24 h 時(shí)VAS、NRS、嗎啡用量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別=0.47、0.91、0.88、0.47、0.62、0.63、0.88、1.05、1.22，P均＞0.05）。

2.3 術(shù)后3 個月時(shí)疼痛發(fā)生情況相比較 術(shù)后3 個月時(shí)A 組、B 組、C 組患者疼痛發(fā)生率分別為63.93%（39/61）、60.66%（37/61）和86.89%（53/61），中重度疼痛發(fā)生率分別為9.84%（6/61）、8.20%（5/61）和14.75%（9/61）。A 組和B 組疼痛發(fā)生率低于C 組（χ2分別=8.66、10.84，P均＜0.05），A組和B組患者疼痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.14，P＞0.05）；三組中重度疼痛發(fā)生率兩兩相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=0.68、1.29、0.10，P均＞0.05）。

3 討論

氯胺酮是一種苯環(huán)利定類似物和游離麻醉劑，20世紀(jì)60年代首次被用作全身麻醉劑，麻醉濃度氯胺酮用于鎮(zhèn)痛和其他適應(yīng)證的應(yīng)用近年來逐漸增多，其在急性疼痛中的應(yīng)用報(bào)道引起越來越多關(guān)注[6]。氯胺酮緩解慢性疼痛和急性疼痛的機(jī)制存在差異，對慢性疼痛，氯胺酮可以逆轉(zhuǎn)中樞致敏作用，增強(qiáng)下行調(diào)節(jié)通路，需要更高的累積劑量和連續(xù)輸注[7]。氯胺酮在急性疼痛中的鎮(zhèn)痛特性可能源于其對N-甲基-d-天冬氨酸受體2-4 的可逆拮抗作用，目前已成功地用于治療鐮狀細(xì)胞危象、腎絞痛和創(chuàng)傷等多種情況下的急性疼痛控制[8]。與慢性疼痛相比，中樞致敏和下行抑制系統(tǒng)受損在急性創(chuàng)傷疼痛中的作用并不顯著，因此，氯胺酮對急性疼痛具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用[9]。氯胺酮對急性疼痛的作用機(jī)制可減少長期應(yīng)用阿片類藥物風(fēng)險(xiǎn)及成癮性，越來越多地應(yīng)用于有急性疼痛服務(wù)指導(dǎo)的住院患者和各種模式的門診患者[10]。本研究結(jié)果提示，兩種劑量氯胺酮均可降低患者術(shù)后3 個月PPSP 的發(fā)生率，但對中重度疼痛無顯著影響。PPSP 定義中并未包括疼痛的程度，輕度疼痛同樣被包括在PPSP 中，雖然臨床上更多關(guān)注中重度疼痛發(fā)生率，但輕度疼痛也會降低患者舒適度，本研究結(jié)果提示，術(shù)中氯胺酮對改善患者術(shù)后的舒適度具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，三組VAS 評分和嗎啡用量無明顯差異，提示氯胺酮對乳腺腫瘤術(shù)后急性期疼痛無顯著影響，與既往研究存在差異。乳腺腫瘤術(shù)后預(yù)期疼痛為輕至中度，取決于手術(shù)創(chuàng)傷程度，加之所有患者圍手術(shù)期均服用普瑞巴林，進(jìn)一步減少了術(shù)后疼痛，這些可能掩蓋氯胺酮對APSP 的影響[11]。近年來的研究顯示，氯胺酮可減少阿片耐受患者術(shù)后阿片類藥物的需求，對非阿片類藥物耐受患者阿片類藥物需求量無明顯影響[12]。此外，既往對瑞芬太尼麻醉的報(bào)道顯示，氯胺酮的鎮(zhèn)痛機(jī)制包括抑制瑞芬太尼導(dǎo)致的痛覺過敏[13]。本次研究中三組患者瑞芬太尼總量無顯著差異，因?yàn)槁劝吠獎┝坎蛔阋杂绊懷鲃恿W(xué)，未影響術(shù)中瑞芬太尼輸注速率。這些因素可能可以部分解釋本研究未觀察到氯胺酮對APSP影響機(jī)制。

本次研究結(jié)果顯示，氯胺酮可延遲拔管時(shí)間，但對蘇醒時(shí)間無顯著影響。研究顯示，氯胺酮僅在0.5 mg/kg 濃度下以1.0 mg·kg-1·h-1連續(xù)輸注后幾分鐘內(nèi)會增加BIS。本研究中，異丙酚的輸注是在BIS的指導(dǎo)下進(jìn)行的，三組患者異丙酚無顯著差異。因此盡管氯胺酮可導(dǎo)致拔管時(shí)間延長，因?yàn)樘K醒時(shí)間沒有延長，不具備臨床意義。氯胺酮鎮(zhèn)痛的主要問題是劑量，目前尚缺乏氯胺酮預(yù)防APSP 轉(zhuǎn)化為PPSP 劑量的建議，出于安全考慮，本研究采用不同首劑量和術(shù)中小劑量氯胺酮輸注，術(shù)后不輸注氯胺酮。雖然僅采用術(shù)中小劑量氯胺酮輸注，其患者術(shù)后3 個月PPSP發(fā)生率仍有所降低，提示術(shù)中和術(shù)后階段干預(yù)都可能減少PPSP的發(fā)生。

綜上所述，不同首劑量（0.25 mg/kg和0.5 mg/kg）并術(shù)中輸注小劑量氯胺酮均可有效減少PPSP 的發(fā)生，臨床可優(yōu)先選擇0.25 mg/kg的首劑量氯胺酮方案。