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    利培酮藥物不良反應(yīng)/事件277 例臨床特點(diǎn)分析

    2022-09-02 13:52:22羅騫占海燕廖丹
    藥品評(píng)價(jià) 2022年11期
    關(guān)鍵詞:利培精神病報(bào)告

    羅騫,占海燕,廖丹

    江西省精神病院,江西 南昌 330029

    利培酮在精神科的有效性已被大量研究證實(shí)[1],因此在臨床中最為常用,在江西省精神病院抗精神病藥物每月用量排名統(tǒng)計(jì)中始終占據(jù)第一。目前精神疾病大多是藥物長(zhǎng)期治療,有的甚至需要終身服藥[2]。近年來,隨著利培酮在臨床上的廣泛應(yīng)用,其導(dǎo)致的不良反應(yīng)也逐漸增多,引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[3]。因此,對(duì)使用利培酮治療精神疾病的患者的用藥安全進(jìn)行監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥品不良反應(yīng)具有重要意義。本研究對(duì)277 例利培酮ADR的發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律進(jìn)行回顧性分析,旨在為臨床合理用藥提供幫助,為患者用藥安全提供保障。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    收集2019 年1 月至2021 年12 月江西省精神病院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心懷疑用藥為利培酮并且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很可能以及可能的藥物不良反應(yīng)報(bào)告表,篩選出合格的277 例ADR 報(bào)告。

    1.2 方法

    采用回顧性分析的研究方法分別對(duì)277 例利培酮藥品不良反應(yīng)報(bào)告所涉及的相關(guān)因素進(jìn)行分析,包括患者性別、年齡、每日用量(按最高劑量統(tǒng)計(jì))、原患疾病、累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)、合并用藥、報(bào)告類型和轉(zhuǎn)歸等,并進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié)果

    2.1 ADR/ADE 在不同性別、年齡中的分布

    277 例利培酮藥品不良反應(yīng)的患者中,男性131 例(47.29%),女性146 例(52.71%);年齡范圍12~78 歲,年齡(36.54±13.77)歲,其中18~30歲的患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率最高,其他見表1。

    表1 利培酮ADR/ADE在不同性別、年齡中的分布

    2.2 ADR/ADE 在原患疾病的分布

    在277 例ADR/ADE 報(bào)告表中,涉及原患疾病13 種,其中精神分裂癥患者有225 例,占81.23%,雙相情感障礙患者有24 例,占8.66%,其他見表2。

    表2 利培酮ADR/ADE在原患疾病的分布

    2.3 ADR/ADE 在每日用量的分布

    利培酮用于抗精神病治療的每日用量在2~4 mg的報(bào)告最多,有213 例,占76.90%,每日用量大于16 mg 的報(bào)告有2 例,占0.72%,其他見表3。

    表3 利培酮ADR/ADE在每日用量的分布

    2.4 ADR/ADE 在累及系統(tǒng)-器官的分布及臨床表現(xiàn)

    利培酮ADR/ADE 累及系統(tǒng)-器官最多的為神經(jīng)系統(tǒng),共130 例(46.43%),其中以錐體外系反應(yīng)最為常見(60 例次);其次為內(nèi)分泌系統(tǒng)與代謝,共52 例(18.57%)。其他見表4。

    表4 利培酮ADR/ADE累及系統(tǒng)-器官分布及臨床表現(xiàn)

    2.5 合并用藥情況

    277 例報(bào)告表中,單用利培酮的有199 例(71.84%),78 例(28.16%)合并了其他藥物,詳見表5。

    表5 合并用藥情況

    2.6 ADR/ADE 的類型及轉(zhuǎn)歸情況

    277 例ADR 中,除1 例新的不良反應(yīng)報(bào)告外,其余均為已知報(bào)告。一般的ADR 報(bào)告有195 例(70.40%),嚴(yán)重的ADR 報(bào)告有82 例(29.60%),大部分病例轉(zhuǎn)歸情況都良好:不詳39 例,占14.08%;好轉(zhuǎn)171 例,占61.73%;痊愈65 例,占23.47%;未見好轉(zhuǎn)1 例,占0.36%;有后遺癥1 例,占0.36%。

    3 討論

    3.1 利培酮ADR 與患者性別、年齡的關(guān)系

    本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),利培酮ADR 的患者中女性(52.71%)和男性(47.29%)相近,與姚鵬等[4]研究結(jié)果相一致。在年齡分布上以18~50 歲的患者所占比例最高,占77.61%,兒童青少年和老年患者所占比例不高,這與陳偉家等[5]研究結(jié)果相一致。這是由于18~50 歲的患者是青壯年,正是精神疾病的高發(fā)年齡段,且使用的藥物種類多、劑量大,故ADR 發(fā)生率高;兒童青少年患者一般給藥劑量小,用藥品種單一,老年患者加藥緩慢,用藥時(shí)程較長(zhǎng),且臨床也更加關(guān)注兒童青少年和老年患者的用藥安全,故ADR 發(fā)生率不高。從研究結(jié)果來看,建議臨床應(yīng)多關(guān)注青壯年患者,盡量規(guī)范用藥,足量足療程給藥,以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

    3.2 利培酮ADR 與原患疾病和用藥劑量的關(guān)系

    目前精神分裂癥的治療手段仍以藥物為主,但是需要持續(xù)、長(zhǎng)期用藥,故所選藥物必須兼具有效性與安全性[6],而利培酮為非典型抗精神病藥,其療效已被大量研究證實(shí)[7],利培酮可通過強(qiáng)有力的多巴胺D2 受體拮抗作用,顯著改善精神分裂癥患者的陽性癥狀,因其對(duì)5-HT2 受體的阻斷作用,可改善患者陰性癥狀,尤其是認(rèn)知癥狀,還可治療雙相障礙躁狂發(fā)作以及與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙[8]。本研究中主要的原患疾病為精神分裂癥(81.23%),其次是雙相情感障礙(8.66%)。這與利培酮的適應(yīng)證和與其服藥人群中診斷多為精神分裂癥的患者相吻合。

    本研究大部分報(bào)告的利培酮每日用量在1~6 mg,只有3 例大于每日用量6 mg。這提示在利培酮的使用過程中,低劑量也可發(fā)生不良反應(yīng)。另外有2 例每日用量達(dá)21 mg,屬于超說明書使用(超劑量)而引起的ADR。陸晉軍等[9]研究顯示,利培酮用藥劑量增加,相應(yīng)地多巴胺受體結(jié)合也會(huì)升高,不良反應(yīng)發(fā)生率增高。盡管2 例超說明書用藥情況是患者在家私自用藥導(dǎo)致,但這提醒臨床藥師應(yīng)重視對(duì)患者的用藥教育,如病情出現(xiàn)變化,應(yīng)立即咨詢經(jīng)管醫(yī)生或臨床藥師,醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的病情逐漸調(diào)整藥物劑量或用藥方案,臨床藥師會(huì)提醒患者用藥的注意事項(xiàng),預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生,促進(jìn)患者用藥安全。

    3.3 利培酮ADR 與累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

    本研究顯示利培酮ADR 累及全身多個(gè)系統(tǒng)-器官,臨床表現(xiàn)多樣。排名前五的分別是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與代謝、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng),與黃麗榮等[10]報(bào)道基本相似。利培酮作用于神經(jīng)系統(tǒng)多種受體和遞質(zhì),因此理論上利培酮導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的ADR 多于其他系統(tǒng)。消化系統(tǒng)ADR 較多則是藥物本身易導(dǎo)致消化系統(tǒng)ADR,同時(shí)消化系統(tǒng)牽涉的器官也較多[11]。從本研究結(jié)果看,女性在神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與代謝、血液系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)均高于男性,消化系統(tǒng)低于男性。這結(jié)果表明臨床應(yīng)更關(guān)注女性患者用藥安全。

    本研究中ADR 臨床表現(xiàn)前三分別是錐體外系反應(yīng)(EPS)、肝功能異常、催乳素增高。利培酮因阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2 受體而導(dǎo)致EPS,臨床表現(xiàn)為類帕金森病、急性肌張力障礙、靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)等。對(duì)類帕金森病和急性肌張力障礙患者,臨床采取減量或換藥、給予抗膽堿能藥物治療,靜坐不能采取減量或換藥、口服普萘洛爾、苯海索或苯二氮?類等藥物對(duì)癥處理,對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙一般采取對(duì)癥處理、換用引起TD少的抗精神病藥如氯氮平等、加用維生素E 和B6,大部分患者好轉(zhuǎn)。據(jù)報(bào)道,利培酮發(fā)生EPS 的風(fēng)險(xiǎn)與用藥劑量和用藥時(shí)長(zhǎng)成正相關(guān)。因此提示使用利培酮的過程中,應(yīng)注意從小劑量開始治療,加量要緩慢,逐步加量,密切觀察患者臨床表現(xiàn),以預(yù)防ADR 發(fā)生。

    利培酮引起肝功能異常,可能與其經(jīng)P450 酶代謝有關(guān)。饒婷等[12]研究結(jié)果提示,利培酮會(huì)在一定程度上導(dǎo)致患者的肝功能發(fā)生異常,但及時(shí)給予護(hù)肝對(duì)癥處理后即可恢復(fù)。這和本研究結(jié)果相似。因此,在使用利培酮的過程中需加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)。

    利培酮可通過阻斷多巴胺對(duì)垂體前葉催乳激素細(xì)胞的抑制作用增加泌乳素(PRL)分泌,催乳素水平增高致高泌乳素血癥(HPRL),可導(dǎo)致閉經(jīng)、溢乳等不良后果,還顯著影響治療依從性及預(yù)后,臨床應(yīng)引起足夠重視。本研究收集的催乳素增高報(bào)告中,有1 位女性患者使用利培酮后催乳素增高,但并未采取其他措施,只是定期復(fù)查PRL,因而未好轉(zhuǎn);還有1 位男性患者因使用利培酮導(dǎo)致催乳素增高,給予了利培酮減量處理,并定期復(fù)查PRL 水平,但該患者導(dǎo)致乳房發(fā)育后遺癥;其余都轉(zhuǎn)歸良好。利培酮經(jīng)由多巴胺D2 受體提升PRL 水平[13],而導(dǎo)致HPRL 等。服用利培酮的女性患者比男性患者更易發(fā)生HPRL[14]。已有研究指出:阿立哌唑具有逆轉(zhuǎn)利培酮等抗精神病藥物引起的HPRL 的功效[15];褚葉青等[16]研究表明利培酮合用阿立哌唑有助于預(yù)防HPRL;王清溪等[17]研究也表明,對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療,可以增強(qiáng)療效,盡快緩解癥狀,減輕利培酮對(duì)PRL、糖脂代謝的影響,安全性高。因此臨床對(duì)出現(xiàn)此ADR 的患者常聯(lián)合小劑量的阿立哌唑治療。

    利培酮引起的多囊卵巢(PCO)為本研究發(fā)現(xiàn)的1 例新的一般ADR 報(bào)告:某女性患者診斷“雙相情感障礙”,給予碳酸鋰片每日0.75 g、利培酮片每日3 mg 治療,用藥2 個(gè)多月后出現(xiàn)月經(jīng)稀少,血清泌乳素水平明顯增高,子宮附件彩超示雙側(cè)卵巢呈多囊改變,故逐漸停利培酮,換用阿立哌唑片每日10 mg,維持碳酸鋰片原劑量不變,后期患者月經(jīng)恢復(fù)正常,復(fù)查子宮附件彩超未見明顯異常。PCO 是多囊卵巢綜合征(PCOS)癥狀之一,是向PCOS 轉(zhuǎn)變的一種過渡狀態(tài),而PCOS 是育齡婦女常見的內(nèi)分泌疾病,臨床表型多樣,目前病因不清。從報(bào)告來看,考慮本患者的ADR 可能是因?yàn)榕源萍に厮礁?,加?qiáng)了利培酮對(duì)多巴胺受體的阻斷致血清泌乳素水平升高,最終導(dǎo)致多囊卵巢。這提示臨床在女性患者利培酮使用過程中要密切關(guān)注患者的月經(jīng)情況,監(jiān)測(cè)血清泌乳素水平,定期開展子宮附件B 超檢查,可早期發(fā)現(xiàn)多囊卵巢,早期干預(yù)處理,避免對(duì)患者造成更嚴(yán)重的損害。

    3.4 利培酮ADR 與合并用藥的關(guān)系

    在277 例利培酮ADR 報(bào)告中,78 例合并用藥的品種主要以心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥居多。這與醫(yī)院收治的患者多以精神分裂癥和雙相情感障礙為主有關(guān)。臨床上利培酮合并其他藥物的目的一般是增加療效、減少用藥劑量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。利培酮主要經(jīng)CYP2D6 代謝,少部分經(jīng)CYP3A4 代謝,利培酮及其活性代謝物9-羥利培酮都是P-糖蛋白的底物。改變CYP2D6 活性的底物或強(qiáng)烈抑制/誘導(dǎo)CYP3A4 和/或P-糖蛋白活性的底物,可影響利培酮的藥代動(dòng)力學(xué)。如帕羅西汀是強(qiáng)效CYP2D6 抑制劑,兩藥合用可導(dǎo)致利培酮血藥濃度升高;氯丙嗪可升高利培酮的血藥濃度,兩藥合用可增加EPS 發(fā)生率和嚴(yán)重程度;利培酮與氯氮平長(zhǎng)期合用可降低利培酮的清除率,因此合并用藥時(shí)要關(guān)注藥物間相互作用,適當(dāng)調(diào)整給藥劑量,減少ADR 的發(fā)生。本研究結(jié)果表明單用利培酮及聯(lián)合其他抗精神病藥物均會(huì)引起ADR,但多個(gè)研究提示[16-19],利培酮與其他抗精神病藥物聯(lián)用相較于利培酮單一用藥,不僅可以提高臨床療效還可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率,這可能與合并的藥物一般采用小劑量有關(guān)。這提醒臨床上利培酮聯(lián)合小劑量的抗精神病藥物如阿立哌唑等可能不僅提高臨床療效還會(huì)降低不良反應(yīng)發(fā)生率。這一觀點(diǎn)還需要加大樣本量進(jìn)一步深入研究論證。

    4 小結(jié)

    利培酮在臨床應(yīng)用廣泛,但患者在長(zhǎng)期服藥過程中,極易出現(xiàn)ADR,嚴(yán)重影響患者的生命安全[20]。利培酮所致ADR 累及神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化等多個(gè)系統(tǒng),影響患者用藥依從性。因此,利培酮用藥過程中需關(guān)注其可能引起的ADR,特別是女性患者;定期復(fù)查血生化、血常規(guī)、心電圖、催乳素水平等,用藥時(shí)注意從小劑量開始,劑量滴定需緩慢,逐步加量,并密切觀察患者臨床表現(xiàn)及檢查數(shù)據(jù),及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR 并給予相應(yīng)處理措施,必要時(shí)合并小劑量的其他抗精神病藥如阿立哌唑等,可能使ADR得到更好的轉(zhuǎn)歸;加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)和教育,提供規(guī)范合理的藥學(xué)服務(wù),預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生,促進(jìn)患者用藥安全;有條件可開展利培酮血藥濃度和基因檢測(cè),為患者個(gè)體化給藥提供安全保障。

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