芯鞘復(fù)合串珠纖維的制備和雙相藥物緩釋

吳 冕， 王夢(mèng)龍， 王亦斌， 楊垚瑤

芯鞘復(fù)合串珠纖維的制備和雙相藥物緩釋

吳 冕， 王夢(mèng)龍， 王亦斌， 楊垚瑤*

（上海理工大學(xué) 材料與化學(xué)學(xué)院，上海 200093）

以低濃度的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K90）負(fù)載模型藥物亞甲基藍(lán)（MB）作為芯液，醋酸纖維素（CA）負(fù)載模型藥物鹽酸四環(huán)素（TCH）作為鞘液，設(shè)置一定的紡絲參數(shù)，調(diào)整芯鞘流速比，利用同軸靜電紡絲技術(shù)制備了串珠狀納米纖維膜F3、F4和F5（芯鞘流速比依次為0.5 mL/h∶0.5 mL/h、 0.5 mL/h∶1.0 mL/h和0.5 mL/h∶1.5 mL/h）。通過(guò)場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡（SEM）圖像，對(duì)其形貌、珠粒直徑和纖維直徑進(jìn)行表征和分析，結(jié)果表明隨著鞘層流速的增加，纖維直徑和珠粒直徑也相應(yīng)的增加。X-射線衍射分析儀（XRD）結(jié)果表明紡絲產(chǎn)物包含的MB和TCH尖銳的峰已經(jīng)消失，證實(shí)了靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維中的聚合物與藥物發(fā)生作用，形成了無(wú)定型的PVP-MB和CA-TCH聚合物。傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR）結(jié)果顯示F3除了兩個(gè)平緩峰之外沒(méi)有尖銳的峰，這表明其為非晶材料，MB和TCH都轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷B(tài)，且與納米纖維中的PVP K90及CA分子共存。加入兩種模型藥物制成的材料有聯(lián)合控釋雙相給藥的效果，探究了藥物在珠狀納米纖維中的緩釋過(guò)程。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明了F3中的MB在24小時(shí)內(nèi)緩釋效果優(yōu)于F4和F5。TCH在串珠納米纖維中出現(xiàn)了明顯的緩釋現(xiàn)象，F(xiàn)3在第24小時(shí)僅釋放了70%左右，證實(shí)了串珠狀納米纖維在藥物釋放領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)作用。

同軸靜電紡絲；芯鞘結(jié)構(gòu)；串珠狀納米纖維；珠粒和纖維直徑；聯(lián)合給藥；藥物釋放

在過(guò)去的幾十年里，基于納米纖維的聚合物藥物釋放系統(tǒng)，由于其各種優(yōu)點(diǎn)，例如減少給藥次數(shù)和降低藥物毒性，引起了越來(lái)越多科研人員的關(guān)注[1]。靜電紡絲技術(shù)可用于生產(chǎn)納米纖維墊作為裝載和釋放藥物的介質(zhì)[2]，并且其具有低成本、效率高的優(yōu)勢(shì)。雖然其最初是一種在紡織領(lǐng)域的纖維技術(shù)，但目前是滲透到幾乎所有類型的應(yīng)用科學(xué)領(lǐng)域，如能源、醫(yī)學(xué)和環(huán)境[3-4]。

串珠狀納米纖維[5]，也被稱作絲粒復(fù)合結(jié)構(gòu)納米纖維，通常被認(rèn)為是靜電紡絲中存在缺陷的產(chǎn)物，大多數(shù)研究人員試圖消除它們以獲得均勻且光滑的纖維[6]。在串珠狀纖維中，珠子幾乎是呈現(xiàn)為球狀或紡錘狀，沿著纖維軸出現(xiàn)，形成串珠形態(tài)[7]。對(duì)于許多應(yīng)用，例如生物或者化學(xué)傳感器、組織支架、防護(hù)服、催化劑和電池，為了更好的性能，需要高的比表面積，因此均勻且細(xì)的纖維是有利的[8]。然而，串珠形態(tài)已被證明有益于一些新興應(yīng)用，包括藥物緩釋[9-11]、空氣過(guò)濾[12-13]、抗菌及抗病毒[14]、藥物輸送[15-17]和柔性太陽(yáng)能電池[18]等。李等人利用并排靜電紡絲工藝與自制的偏心噴絲頭制備了Janus串珠納米纖維，其一側(cè)使用親水聚合物（聚乙烯吡咯烷酮）負(fù)載藥物亞甲基藍(lán)，而另一側(cè)使用疏水聚合物（乙基纖維素）負(fù)載藥物酮洛芬[19]。通過(guò)調(diào)整聚合物濃度，改變了串珠納米纖維的珠粒直徑和纖維直徑。由于 Janus 納米復(fù)合材料的聚合物基質(zhì)和結(jié)構(gòu)不同，兩種藥物釋放行為不同，從而控制藥物的雙相釋放，使其具有比Janus納米纖維更快的立即釋放和更慢的持續(xù)釋放。張等人將高濃度的聚丙烯腈溶液做為芯層，低濃度的聚乳酸溶液作為鞘層，通過(guò)同軸靜電紡絲技術(shù)制備了串珠狀納米纖維并負(fù)載藥物地塞米松，體外釋藥實(shí)驗(yàn)證實(shí)了串珠狀納米纖維在藥物緩釋中的優(yōu)勢(shì)[20]。

雙相藥物釋放是一種流行的先進(jìn)藥物控釋方案，這引起了許多領(lǐng)域的科研人員越來(lái)越多的關(guān)注[21-23]。余等人首先證明，一種以PVP和乙基纖維素EC為載體的芯鞘納米纖維能夠在兩個(gè)階段調(diào)節(jié)酮洛芬的釋放[24]。楊等人表明由PVP和CA組成的電紡三層芯鞘納米纖維可以提供雙相釋放[25]。亞甲基藍(lán)具有其殺菌消毒的作用[26]；鹽酸四環(huán)素具一定抗菌活性[27]，兩種藥物都具有抗菌消炎的作用。

本研究在結(jié)合串珠納米纖維的制備及同軸靜電紡絲技術(shù)的基礎(chǔ)上，將含有模型藥物TCH和CA的溶液作為鞘層流體，用來(lái)包裹由PVP K90負(fù)載模型藥物MB的芯層流體，通過(guò)調(diào)整合適的紡絲參數(shù)，從而制備串珠結(jié)構(gòu)的納米纖維，使得兩種藥物具有協(xié)同作用，在聯(lián)合用藥中具有獨(dú)特應(yīng)用，并進(jìn)行了一系列的表征和藥物釋放研究。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

聚乙烯吡咯烷酮（PVP K90）購(gòu)于西格瑪奧德里奇（上海）貿(mào)易有限公司；醋酸纖維素（CA）購(gòu)于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；亞甲基藍(lán)（MB）、鹽酸四環(huán)素（TCH）、丙酮（Acetone）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）和無(wú)水乙醇（Ethanol）購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，其中試劑均為分析純。

BSA224S-CW電子分析天平，賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司；MS-M-S10磁力攪拌器，北京大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器股份公司；SHZ-88水浴恒溫振蕩器，壇水區(qū)北科普實(shí)驗(yàn)儀器廠；ZGF 60 kV/2 mA高壓靜電發(fā)生器，武漢市華天電力自動(dòng)化有限責(zé)任公司；KDS100微量注射泵1和2，美國(guó)Cole-Parmer公司；自制同軸噴絲頭；自制接收裝置；Quanta FEG場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡（SEM），美國(guó)FEI有限公司；TECNAI F30場(chǎng)發(fā)射透射電子顯微鏡（TEM），美國(guó)FEI有限公司；D/Max-BR X-射線晶體衍射（XRD），上海長(zhǎng)方光學(xué)儀器有限公司；Spectrum 100傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR），美國(guó)Perkin-Elmer公司；Lambda 750紫外/可見(jiàn)/紅外光譜儀（UV-vis），上海尤尼科儀器有限公司；DHG-101-OA烘箱，鄭州安盛科學(xué)儀器有限公司。

1.2 PVP、CA單紡及同軸載藥串珠納米纖維的制備

在藥物傳遞系統(tǒng)中，可以通過(guò)改變納米材料的結(jié)構(gòu)或使用具有不同親水性的聚合物載體來(lái)控制一種或多種藥物的釋放[28]。在基質(zhì)材料的親水性方面，親水材料制備的靜電紡絲納米材料可以立即釋放水溶性差的藥物；疏水材料生產(chǎn)的納米材料可以持續(xù)釋放藥物[29]；親水和疏水材料組合生成的納米復(fù)合材料可以以雙相方式釋放。PVP是一種合成水溶性高分子化合物，其具有很強(qiáng)的親水性、良好的生物相容性和食品安全性，是常用的醫(yī)用輔料，CA是一種無(wú)毒無(wú)害的疏水型化合物。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，將親水性PVP負(fù)載MB作為芯層，疏水性CA負(fù)載TCH作為鞘層，鞘層包裹芯層，可以防止初期PVP直接與去離子水接觸而產(chǎn)生藥物爆釋的現(xiàn)象。

配制單流體載藥溶液3% PVP K90載1.5% MB（F1）和10% CA載0.5% TCH（F2），即稱取0.30 g的PVP K90和0.15 g的MB溶于10 mL的無(wú)水乙醇中；稱取0.60 g的CA和0.03 g的TCH溶于6.0 mL溶劑（丙酮/N,N-二甲基乙酰胺/乙醇＝4∶1∶1）。裝入磁子，室溫下在磁力攪拌器下攪拌12 h至其完全溶解。紡絲前將溶液靜置30 min以消除紡絲液中的氣泡，把聚合物溶液倒入10.0 mL 注射器中，固定在微量注射泵上，鱷魚夾將噴絲頭與高壓靜電發(fā)生器連接，使用鋁箔紙作接收裝置。調(diào)整噴絲頭與接收裝置之間的距離為18.0 cm，F(xiàn)1、F2的紡絲電壓分別為15 kV和20 kV，紡絲流速均為1.0 mL/h。環(huán)境溫度為25±2℃，環(huán)境濕度為45%±5%。

選取F1作為芯層流體，F(xiàn)2作為作為鞘層流體，使用10.0 mL 注射器分別取適量的紡絲流體，注射器的下端與自制同軸噴絲頭連接，固定在微量注射泵上，分別設(shè)置芯鞘注射泵流速為（0.5 mL/h∶0.5 mL/h）、（0.5 mL/h∶1.0 mL/h）、（0.5 mL/h∶1.5 mL/h）。用鱷魚夾連接同軸噴絲頭與高壓靜電發(fā)生器，平整的鋁箔紙為接收裝置與地相連，收集距離為18.0 cm，設(shè)置電壓為20 kV，環(huán)境溫度為25±2℃，濕度為45%±5%，制備不同流速的紡絲產(chǎn)物F3、F4和F5。

1.3 SEM和TEM樣品的制備及其形貌表征

SEM樣品的制備及分析：用鋁箔紙收集同軸靜電紡絲產(chǎn)物，將樣品放置在恒溫烘箱（40℃）6 h以上至纖維中溶劑完全揮發(fā)，裁剪一塊靜電紡絲纖維膜通過(guò)導(dǎo)電膠粘附在SEM樣品臺(tái)上，在充滿氮?dú)獾恼婵辗諊率褂脼R射鍍膜儀對(duì)所有樣品進(jìn)行噴金處理，用SEM對(duì)纖維形貌分析。

TEM樣品的制備：在鏤空的接收板中收集適量的纖維，然后用銅網(wǎng)迅速穿過(guò)鏤空區(qū)域，使得纖維粘附在銅網(wǎng)上，在高壓下觀察樣品內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

1.4 X-射線衍射分析儀（XRD）和傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR）的測(cè)定

X-射線衍射分析儀（XRD）：分別取適量的MB、TCH、PVP K90、CA粉末狀樣品和F1至F5纖維膜置于樣品臺(tái)中間并用載玻片壓至平整，在40 kV和30 mA下使用X-射線衍射儀從10o到60o進(jìn)行Cu Kα掃射。

傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR）：使用紅外光譜儀對(duì)MB、TCH、PVP K90、CA粉末狀樣品和纖維膜進(jìn)行分析。取適量待測(cè)樣品與干燥的溴化鉀晶體混合研磨，研磨均勻后放入壓片磨具中用壓機(jī)壓成薄片，使用光譜儀進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試范圍為450～4000 cm-1，掃描8次，分辨率為2 cm-1。

1.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定及體外溶出實(shí)驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定：稱取0.05 g的TCH溶于去離子水中配制成50.0 mL溶液，然后準(zhǔn)確移取4.0 mL該溶液到燒杯中，用去離子水配制成80.0 mL溶液至濃度為50 μg/mL，稀釋濃度為1、2、10、40和50 μg/mL的待測(cè)溶液。同理用去離子水制備濃度為1、2、4、6、8和10 μg/mL的MB溶液。通過(guò)紫外―可見(jiàn)光分光光度計(jì)依次測(cè)量每個(gè)樣品的吸光度并確定MB和TCH的紫外最大吸收波長(zhǎng)，繪制出模型藥物的標(biāo)準(zhǔn)曲線，如圖1、2所示。

圖1 藥物MB系列已知濃度在最大波長(zhǎng)664 nm處標(biāo)準(zhǔn)曲線 圖2 藥物TCH系列已知濃度在最大波長(zhǎng)358 nm處標(biāo)準(zhǔn)曲線

通過(guò)紫外分光光度儀分別測(cè)得MB和TCH的最大吸收波長(zhǎng)在664 nm和358 nm，得二者的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程如式（1）、（2）所示。

其中，為吸光度，為模型藥物濃度。

體外溶出：參照《中國(guó)藥典》（2020年版），將20.0 mg 載藥纖維膜放入裝有90.0 mL去離子水的燒杯中，水浴恒溫振蕩的溫度設(shè)置為37±1℃，振蕩頻率為50 r/min。在預(yù)先計(jì)算的時(shí)刻，從溶液中抽取4.0 mL樣品，并補(bǔ)充4.0 mL去離子水以保持恒定的體積。用紫外―可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)試樣品分別在波長(zhǎng)為664 nm和358 nm的吸光度。每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，用測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線和公式（3）計(jì)算串珠納米纖維膜中模型藥物的累積釋放率。

其中：c為第次測(cè)定的藥物濃度（mg/L）；為第次測(cè)定的藥物（mg/L）；0為溶解介質(zhì)的體積（mL），始終為200.0 mL；為從溶解液中去除的樣品的體積（mL），始終為 4.0 mL；0為載藥纖維膜中MB（或TCH）的總量（mg），將累積釋藥百分比作為平均值繪制時(shí)間（t, h）的函數(shù)。

2 結(jié)果與討論

2.1 PVP/CA載藥串珠納米纖維的制備及表征

圖3為同軸靜電紡絲裝置示意圖。在靜電紡絲過(guò)程中，存在三種類型的不穩(wěn)定情況，其中包括電場(chǎng)誘導(dǎo)的軸對(duì)稱不穩(wěn)定性、帶電的射流上的鞭動(dòng)不穩(wěn)定性和軸對(duì)稱瑞利不穩(wěn)定性。電場(chǎng)誘導(dǎo)的軸對(duì)稱不穩(wěn)定性主要受電場(chǎng)強(qiáng)弱的影響；帶電射流鞭動(dòng)不穩(wěn)定性受噴絲頭上攜帶的電荷之間相斥的庫(kù)侖力影響；軸對(duì)稱瑞利不穩(wěn)定性以液滴的表面張力為主。在高電壓下，液滴和射流的電荷密度會(huì)增加。會(huì)導(dǎo)致靜電紡絲過(guò)程中出現(xiàn)電場(chǎng)引起的軸對(duì)稱變形和鞭動(dòng)不穩(wěn)定性現(xiàn)象，這將有利于形成更細(xì)的纖維和更多的串珠。

圖3 同軸靜電紡絲裝置示意圖

圖4為F3、F4、F5珠粒和纖維的SEM圖，圖5為F3、F4、F5珠粒和纖維直徑頻率分布直方圖。從圖4、5可知，同軸靜電紡絲產(chǎn)物F3、F4和F5的珠粒和纖維的平均直徑分別為1.08±0.02 μm、1.37±0.02 μm和1.38±0.05 μm；0.11±0.01 μm、0.14±0.01 μm和0.16±0.002 μm。隨著鞘層流速的增加，F(xiàn)4和F5的珠粒直徑都比F3增加了30%左右，而F4的珠粒直徑比F5幾乎沒(méi)有增加，其原因可能是在一定范圍內(nèi)，鞘液流速的增加不會(huì)導(dǎo)珠粒直徑的繼續(xù)增加，因此珠粒直徑受其影響很小。同時(shí)，F(xiàn)4的平均纖維直徑比F3增加27%，F(xiàn)5的平均纖維直徑比F4增加了14%，說(shuō)明在一定范圍內(nèi)，鞘液流速的增加會(huì)導(dǎo)致纖維直徑的增加。珠粒直徑和纖維直徑的增為藥物運(yùn)輸提供了更大的儲(chǔ)存空間。

芯鞘流速比為（0.5 mL/h∶1.0 mL/h）時(shí)，同軸靜電紡絲產(chǎn)物F4的TEM圖6a的芯鞘結(jié)構(gòu)相對(duì)來(lái)說(shuō)更為均勻，即沒(méi)有串珠形成的區(qū)域，纖維結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。而圖6b表明了同軸串珠納米纖維的成功制備，其鞘層直徑明顯大于芯層直徑，芯層的珠粒被鞘層包裹。形成串珠結(jié)構(gòu)的三種類型不穩(wěn)定情況都可能會(huì)導(dǎo)致芯層珠粒直徑不均勻，即形成珠粒的前后部分都會(huì)被電場(chǎng)力的作用下拉伸得較細(xì)。圖6c中的大部分珠粒被鞘層包裹，且其珠粒直徑比纖維直徑較大，珠?！皳伍_(kāi)”纖維，較大的珠粒為藥物存儲(chǔ)提供了更大的儲(chǔ)存空間。圖6d中珠粒直徑比纖維直徑過(guò)大，雖然珠粒可以負(fù)載更多的藥物，但是這種結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，可能會(huì)導(dǎo)致串珠纖維易斷裂，從而對(duì)緩釋效果起到副作用。

2.2 X-射線衍射和紅外光譜分析

聚合物PVP K90和CA從圖7可以看出，并沒(méi)有產(chǎn)生尖銳的峰，而是產(chǎn)生了寬的駝峰，這說(shuō)明兩種聚合物是以無(wú)定型形式存在的，是非晶體形態(tài)。F1、F2分別為PVP K90載藥物MB和CA載藥物TCH通過(guò)靜電紡絲制得的樣品，可以看出其包含的MB和TCH尖銳的峰已經(jīng)消失，說(shuō)明經(jīng)過(guò)靜電紡絲技術(shù)制作的納米纖維中的聚合物與載體藥物發(fā)生作用形成了無(wú)定型的PVP-MB和CA-TCH聚合物。F3除了兩個(gè)平緩峰之外沒(méi)有尖銳的峰，這表明其為非晶材料，MB和TCH都在電紡過(guò)程中從晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷B(tài)，與納米纖維中的PVP K90及CA分子共存。綜上所述，聚合物與藥物有顯著的物理相容性，藥物以非晶態(tài)形式存在于納米纖維中，能實(shí)現(xiàn)后續(xù)良好的藥物釋放，達(dá)到聯(lián)合給藥的作用。

圖7 原材料及靜電紡絲樣品的XRD譜圖

圖8 各組分（MB、TCH、PVP K90和CA）及靜電紡絲產(chǎn)物F1、F2和F3的ATR-FTIR光譜圖

為了制備穩(wěn)定性好且高質(zhì)量的芯鞘納米結(jié)構(gòu)，通過(guò)紅外光譜測(cè)定藥物與基體聚合物之間的生物相容性是非常必要的。圖9中的 CA和TCH分別在1757 cm-1和1694 cm-1有羰基（C=O），同時(shí)CA分子中存在羥基(-OH)，表明在靜電紡絲技術(shù)作用下的CA與TCH之間可以形成氫鍵，載藥納米纖維F2和F3的紅外光譜中在2954 cm-1與1694 cm-1處振動(dòng)峰的消失以及TCH對(duì)應(yīng)的大量尖峰的消失證明了這一點(diǎn)。氫鍵相互作用作為一種二級(jí)相互作用，反映了藥物與聚合物載體之間具有良好的相容性；它們對(duì)藥物在超細(xì)纖維中的納米固體分散體的穩(wěn)定的，也可以使TCH在溶解速度方面更具優(yōu)勢(shì)。MB對(duì)聚合物具有很強(qiáng)的吸附能力，可以與聚合物緊密結(jié)合起來(lái)。FT-IR結(jié)果表明，各組分之間具有良好的相容性和穩(wěn)定性，藥物成功負(fù)載在納米纖維中。

圖9 MB、TCH、PVP 和CA的分子結(jié)構(gòu)圖

2.3 串珠納米纖維膜釋藥的探究

2.3.1 鞘層TCH 24 h和1 h的累積釋藥曲線

從圖10中可以看出F3、F4和F5在24 h時(shí)TCH的累積釋藥率分別為69.6%、88.2%和83.6%，TCH在F3中的緩釋效果明顯。TCH在纖維膜中釋放有兩條途徑，一種是從鞘層的側(cè)面釋放，另一種是從鞘層斷裂處的端口釋放。F3的鞘層流速在三者中最低，在芯層流速不變的情況下，F(xiàn)3的珠粒直徑和纖維直徑比F4和F5小，結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定。在釋藥過(guò)程中，串珠狀納米纖維斷裂的速度較慢，因此F3的藥物緩釋效果較好。F4的釋藥速率比F5較大，其原因是F4和F5的珠粒平均直徑幾乎相同，而F4的纖維平均直徑比F5較?。◤膱D2中的直徑頻率分布直方圖可知），這會(huì)導(dǎo)致F4的結(jié)構(gòu)相對(duì)F5不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致F4在釋藥過(guò)程中易斷裂，增加了TCH和去離子水之間的接觸面積，并有利藥物的釋放，因此F4的累積釋藥率大于F5。值得一提的是，F(xiàn)3、F4和F5的TCH累積釋藥曲線在上升到一定程度以后，都存在累積釋藥率逐漸下降的趨勢(shì)。劉等在做載藥納米纖維體外釋藥的實(shí)驗(yàn)中，利福平（RIF）的累積釋藥曲線也出現(xiàn)同樣的情況[22]。這可能是由于少量的TCH在37℃下水浴恒溫加熱的條件下發(fā)生了降解，導(dǎo)致TCH的濃度較小，使得計(jì)算出的累積釋藥率比理論值偏小。

圖11為TCH在1 h內(nèi)的累積釋藥曲線，F(xiàn)3、F4和F5的累積釋藥率在5 min時(shí)分別為32.2%、41.6%和40.3%；在1h時(shí)分別為70.5%、98.1%和96.2%。F3因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定，纖維斷裂得較慢，因此累積釋藥率較低。隨著鞘層流速增加，珠粒直徑和纖維直徑的受到影響，F(xiàn)4和F5由于串珠納米纖維結(jié)構(gòu)相對(duì)不穩(wěn)定，纖維斷裂得較快，因此在發(fā)生藥物快釋現(xiàn)象。從鞘層逐漸增加的斷裂端口中會(huì)釋放更多的TCH，大于從鞘層側(cè)面釋放的藥物量，因?yàn)镕4比F5斷裂得較快，從而導(dǎo)致F4的TCH累積釋藥率稍大于F5。

圖10 TCH在 F3、F4和F5中24 h內(nèi)的累積釋藥曲線

圖11 TCH在 F3、F4和F5中1 h內(nèi)的累積釋藥曲線

2.3.2 芯層MB 24 h和1 h的累積釋藥曲線

圖12為MB在24 h內(nèi)的累積釋藥曲線，在不同芯鞘流速比下制備的同軸串珠納米纖維膜的累積釋藥率存在差異。F3、F4和F5在2 h時(shí)的MB累積釋藥率分別為87.1%、96.2%和96.6%，可以看出MB在F3中的緩釋效果較好。因?yàn)镻VP K90具有很強(qiáng)的親水性，當(dāng)纖維斷裂時(shí)，芯層斷裂端口的數(shù)量會(huì)逐漸增加。PVP-MB聚合物直接與去離子水接觸，MB以很快的速度釋放出來(lái)。F3因?yàn)槠渲榱Ｖ睆胶屠w維直徑較小，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，相對(duì)F4和F5不易斷裂，所以累積釋藥率最小。而F4和F5的MB累積釋藥曲線在24 h內(nèi)幾乎重合，是因?yàn)镕4和F5的纖維珠粒直徑較大且都易斷裂，使得MB發(fā)生爆釋現(xiàn)象。盡管F5的纖維直徑比F4稍大，但是PVP K90具有很強(qiáng)的親水性，纖維的親水性越好，溶脹越快，其與水分子結(jié)合得越充分，這將導(dǎo)致包封在纖維和串珠中的MB快速釋放。F4和F5的纖維直徑差距對(duì)MB釋放速率的影響極小，即串珠納米纖維發(fā)生斷裂的時(shí)候，芯層的MB發(fā)生快速釋放，F(xiàn)4和F5中的MB在2 h時(shí)幾乎釋放完畢。當(dāng)然也有極少量MB從芯層透過(guò)鞘層側(cè)面釋放，因?yàn)榍蕦覥A具有疏水性，導(dǎo)致這一釋藥過(guò)程相對(duì)緩慢，這對(duì)整體MB的累積釋藥率影響微乎其微。

圖13為MB在1 h內(nèi)的累積釋藥曲線， F3、F4和F5中的MB在1 h時(shí)累積釋藥率達(dá)到了82.2%、94.1%和94.7%，其原因與MB在2 h時(shí)釋放的原因相同，即F3的串珠納米纖維結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，不易斷裂，使得MB的累積釋藥率較低。F4和F5的MB累積釋藥率幾乎相同，因?yàn)槠鋬?nèi)部結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易斷裂，芯層的MB發(fā)生了快速釋放。這一結(jié)果在圖5d中F4的TEM圖中可以得到印證，即不穩(wěn)定的串珠納米纖維結(jié)構(gòu)會(huì)對(duì)藥物緩釋起到副作用。

圖12 MB在 F3、F4和F5中24 h內(nèi)累積釋藥曲線

圖13 MB在 F3、F4和F5中1 h內(nèi)的累積釋藥曲線

3 結(jié)論

引入兩種模型藥物MB和TCH，通過(guò)同軸靜電紡絲技術(shù)成功制備了芯鞘結(jié)構(gòu)的串珠納米纖維（PVP-MB//CA-TCH）。SEM清楚地觀察到了珠粒和纖維，通過(guò)改變芯鞘流速比，可以得到不同珠粒和直徑的分布芯鞘復(fù)合串珠纖維。XRD表明了所有的組分都存在于非晶態(tài)的芯鞘納米結(jié)構(gòu)中，ATR-FTIR圖譜表明，由于氫鍵作用，各組分具有良好的相容性和穩(wěn)定性。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，芯鞘復(fù)合串珠纖維可以提供典型的雙藥釋放，在對(duì)比三種芯鞘流速比下，確定了F3（芯鞘流速比為0.5 mL/h∶0.5 mL/h）具有較好的緩釋效果，延長(zhǎng)了兩種藥物的釋藥時(shí)間，能夠產(chǎn)生聯(lián)合給藥的效果，起到抗菌消炎的作用。從而減少病人的給藥次數(shù)，降低其痛苦，為串珠狀納米纖維載兩種藥物進(jìn)行雙相藥物釋放提供了一種新的途徑。

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Controllable Preparation of Beaded Fibers and Their Application in Drug Release

WU Mian, WANG Meng-long, WANG Yi-bin, YANG Yao-yao*

（School of Materials and Chemistry, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China）

In the experiment, a low concentration of polyvinylpyrrolidone (PVP K90) loaded with the model drug methylene blue (MB) was used as the core solution, and cellulose acetate (CA) was loaded with the model drug tetracycline hydrochloride (TCH) as the sheath solution. Certain spinning parameters were set to adjust the core. Beaded nanofiber membranes F3, F4, and F5 were prepared by coaxial electrospinning (the core-sheath flow ratios were 0.5 mL/h∶0.5 mL/h, 0.5 mL/h∶1.0 mL/h and 0.5 mL/h∶1.5 mL/h).The morphology, bead diameter and fiber diameter were characterized and analyzed by field emission scanning electron microscopy (SEM) images, and the results showed that with the increase of sheath flow rate, the fiber diameter and bead diameter also increased accordingly.The results of X-ray diffraction analyzer (XRD) showed that the sharp peaks of MB and TCH contained in the spinning product had disappeared, which confirmed that the polymer in the nanofibers prepared by electrospinning technology interacted with the drug to form amorphous PVP-MB. and CA-TCH polymers.Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR) results show that F3 has no sharp peak except two gentle peaks, which indicates that it is an amorphous material, MB and TCH are transformed into amorphous state, and coexist with PVP K90 and CA molecules in nanofibers.The materials made by adding two model drugs have the effect of combined controlled-release biphasic drug delivery. In vitro drug release experiments showed that the MB in F3 was better than F4 and F5 in sustained release within 24 hours. TCH showed an obvious sustained release phenomenon in the beaded nanofibers, and only about 70% of F3 was released at the 24th hour, confirming the dominant role of beaded nanofibers in the field of drug release.

coaxial electrospinning; core-sheath structure; beaded nanofiber;diameter of beads and fiber; combined drug delivery; drug release

TQ340.1

A

1009-220X(2022)04-0026-10

10.16560/j.cnki.gzhx.20220412

2022-03-03

國(guó)家自然科學(xué)基金（51803121）。

吳冕（1994～），男，安徽蚌埠人，碩士；主要從事納米纖維載藥研究。1198480633@qq.com

通訊作者：楊垚瑤（1987～），女，上海人，博士，副教授；主要從事功能納米纖維的設(shè)計(jì)與應(yīng)用研究。