伴癲癇發(fā)作的髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病的臨床特點

秦晶晶， 王建平， 周晨光， 杜 娟， 劉 勤， 李明月， 盧 宏， 馬興榮

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoproten，MOG)是位于少突膠質細胞髓鞘表面的糖蛋白，主要在大腦、脊髓和視神經中表達，其功能尚不完全清楚，但該糖蛋白可能作為細胞表面受體或細胞粘附分子，成為脫髓鞘過程中自身免疫抗體和細胞介導反應的潛在靶點[1，2]。最初認為MOG抗體與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)相關，隨著抗體檢測技術的發(fā)展，在多種中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病中可檢測到MOG抗體，如急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、視神經炎、橫貫性脊髓炎、不典型的多發(fā)性硬化等[3～5]。目前認為MOG抗體相關疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)是一種新的疾病實體，具有多種臨床表型，包括ADEM、視神經炎、脊髓炎、腦干腦炎等[4，6，7]。最近研究發(fā)現，癲癇發(fā)作可能是MOG抗體相關疾病的特征性臨床表現，其發(fā)病頻率和臨床譜尚不清楚，本研究對一個中國MOG抗體陽性隊列中出現癲癇發(fā)作的患者進行回顧性研究，進一步了解其一般特點、臨床特征、影像學特點、腦電圖變化、治療和預后情況。

1 研究對象和方法

回顧性分析自2016年4月至2021年5月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院和鄭州大學第五附屬醫(yī)院血MOG抗體檢測陽性患者，收集病程中出現癲癇發(fā)作患者的人口學信息、臨床特點、實驗室檢查、影像學檢查、腦電圖結果、治療情況，通過門診復診、住院及電話途徑進行隨訪了解預后。所有研究對象的血清和腦脊液中中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘抗體和神經元表面抗體檢測均由細胞轉染法(cell-based assay，CBA)完成。本研究取得鄭州大學第一附屬醫(yī)院和鄭州大學第五附屬醫(yī)院倫理委員會同意及患者知情同意。

2 結 果

2.1 臨床表現 70例MOG抗體陽性患者中15例(21.4%，15/70)發(fā)病時出現癲癇發(fā)作，其中兒童11人，成人4人，平均發(fā)病年齡17.4歲(范圍3～53歲)，男女比例4∶1(12∶3)，4例前驅有上呼吸道感染史，3例患者因早期考慮病毒性腦膜炎、1例考慮不典型化膿性腦膜炎而延遲診斷。15例患者中，ADEM樣表現6例，單側皮質腦炎5例，孤立性癲癇發(fā)作3例，抗NMDAR腦炎1例。癲癇發(fā)作類型為全面強直陣攣發(fā)作10例，局灶性運動性發(fā)作3例，癲癇持續(xù)狀態(tài)2例，臨床出現頭痛發(fā)熱者10例，意識障礙者3例、精神行為異常者3例，認知障礙者1例，腦膜刺激征者5例，另外出現腦干癥狀者5例，伴視神經炎者5例，脊髓癥狀者1例。1例患者病程中出現一過性共濟失調(肢體無力、站立不穩(wěn)、言語不清)，持續(xù)2 d后緩解。

2.2 實驗室檢查 15例患者均于急性期完善腦脊液常規(guī)及生化檢查，9例行顱壓檢測，其中3例壓力升高，14例腦脊液白細胞計數升高(正常值0～5*106/L)，其中5～50*106/L者10例，50～100*106/L者3例，>100*106/L者1例，糖及氯化物均正常，2例腦脊液蛋白輕度升高，細胞學檢查以單核和淋巴細胞升高為主，部分可見嗜中性粒細胞和激活單核細胞。15例患者血MOG抗體均陽性，6例行抗體滴度檢測(滴度波動在1∶10～1∶320)，7例腦脊液MOG抗體陽性，血及腦脊液AQP4抗體均陰性。所有患者均行自身免疫性腦炎抗體及寡克隆區(qū)帶檢測，1例患者合并血抗CASPR2抗體陽性(臨床癥狀為ADEM樣表現)，1例合并腦脊液抗NMDAR抗體陽性；5例腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性，其中1例血寡克隆區(qū)帶同時陽性。15例患者中，9例患者血清病毒學檢測異常，以EB病毒(8/9)、巨細胞病毒(4/9)陽性最常見，4例出現結締組織抗體輕度升高，2例甲狀腺抗體水平輕度升高，但未明確合并其它系統(tǒng)性自身免疫性疾病。

2.3 影像學檢查 15例患者均于急性期完成頭顱MRI檢查，4例患者頭顱MRI正常，3例為孤立性癲癇發(fā)作，其中2例分別于發(fā)病15 d和20 d時行頭部MRI正常，發(fā)病23 d和34 d時復查MRI皮質、皮質下白質、深部白質、深部灰質多發(fā)脫髓鞘損害；1例合并抗NMDAR抗體陽性，且伴有抗NMDAR腦炎典型表現。11例患者頭部MRI異常，均有皮質受累，其中5例僅累及單側皮質，無白質受累，表現為局部腦溝變淺、皮質腫脹，T2、FLAIR呈高信號，以FLAIR顯著，增強可見線樣強化；6例除皮質累及外，累及皮質下白質6例，基底節(jié)區(qū)4例，側腦室旁3例，丘腦3例，腦干2例。5例(5/9)伴脊髓損傷，頸胸段常見，均為長節(jié)段損傷(>3個脊髓節(jié)段)，3例(3/8)累及視神經。經治療后病灶可部分或完全消退(部分病例見圖1、圖2)。

圖1 患者頭顱MRI：A：右側大腦半球皮質腫脹，T2-Flair信號增高，皮質下白質信號稍低；B：右側額葉局部皮質、皮質旁白質呈Flair高信號；C-D：右側額頂枕葉皮質、皮質下白質、側腦室旁多發(fā)斑片狀Flair高信號；E-F：左側額頂葉腦皮質腫脹，腦溝變淺，Flair上呈高信號，增強可見明顯強化。

圖2 孤立性癲癇發(fā)作患者，早期頭顱MRI未見異常(A)，23 d后雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦、側腦室旁、小腦半球(B-C)等處出現多發(fā)片狀T2、Flair高信號影，增強可見點、線樣強化(D)。

2.4 電生理檢查 6例患者急性期行腦電圖檢查，5例腦電圖異常，表現為對應皮質損傷區(qū)域存在慢波發(fā)放，1例于當地檢查未見明顯異常。4例患者行視覺誘發(fā)電位檢查異常，表現為受累側P100、P2潛伏期延長、波幅下降。

2.5 治療和預后 14例患者于急性期接受免疫治療，9例使用靜脈甲潑尼龍沖擊治療，5例使用人免疫球蛋白(0.4 gkg-1d-1，3-5d)聯合甲潑尼龍治療，后口服潑尼松逐漸減量，患者癥狀基本完全改善；另1例患者給予抗感染和抗病毒治療，效果不佳，1 m后逐漸進展出現視力下降、記憶力下降、間斷精神行為異常及脊髓損傷表現，查血MOG抗體和抗NMDAR抗體均陽性，給予人免疫球蛋白沖擊治療后明顯改善。11例患者急性癲癇發(fā)作時接受了抗癲癇藥物治療，其中10例進行長期抗癲癇治療(9例使用1種抗癲癇藥，1例聯用2種抗癲癇藥)。經過2～31 m的隨訪，6例患者共經歷了12次復發(fā)，其中7次出現癲癇發(fā)作，4次出現在ADEM樣發(fā)作病程中，2次為單側皮質腦炎患者自行停用抗癲癇藥后出現反復癲癇發(fā)作，后規(guī)律進行抗癲癇治療后未再復發(fā)，1次是患者在激素減量過程中原病灶復現，病程中5例患者聯合使用免疫抑制劑治療(硫唑嘌呤2例，嗎替麥考酚酯3例)，使用1種抗癲癇藥物者8例，2種抗癲癇藥物者1例，3種抗癲癇藥物者1例。

3 討 論

MOG抗體相關疾病作為一種新近認識到的免疫介導的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，是不同于MS和NMOSD的獨立疾病實體，其具有多種臨床表型，包括ADEM、視神經炎、脊髓炎、腦干腦炎等，隨著研究的不斷深入，越來越多的臨床表型被大家認識到[6，8]。最近研究報道，癲癇發(fā)作可能是MOG抗體相關疾病的臨床表現之一，可與中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘事件同時發(fā)生，甚至是孤立出現[9，10]。

在本研究中，21.4%的MOG抗體陽性患者首次發(fā)病時出現癲癇發(fā)作，其中73.3%為兒童，男性多于女性，癲癇發(fā)作多出現于ADEM和單側皮質腦炎臨床表型中，可能與MOG抗體相關疾病的臨床表型具有年齡依賴性有關，兒童患者容易出現ADEM，而成人則多見于視神經炎和脊髓炎。最近的一項薈萃分析顯示，MOG抗體相關疾病患者急性癲癇發(fā)作的概率一般為20.5%，其中ADEM樣表型患者發(fā)生癲癇發(fā)作的概率為37.3%，與本研究相似[11]。癲癇發(fā)作在MS和NMOSD患者中較少見，在Marrie等的研究中MS中癲癇發(fā)作的發(fā)生率為2.28%[12]，Yao和Hamid等的研究中AQP4抗體陽性的NMOSD患者的癲癇發(fā)作的發(fā)生率分別為0.4%和1%[13，14]，因此，癲癇的高發(fā)生率可能反映了MOG抗體相關疾病患者的獨特臨床表現，并增加了該疾病的總負擔。

癲癇發(fā)作類型以全面強直陣攣發(fā)作最常見，其次為局灶性運動發(fā)作，部分可見癲癇持續(xù)狀態(tài)，臨床上除了伴隨頭痛、發(fā)熱以及對應皮質相關癥狀外，亦可累及腦干、視神經及脊髓。急性期腦電圖多見異常，受累側對應皮質區(qū)域呈慢波改變。頭部MRI多見皮質受累，表現為局部皮質腫脹，腦溝變淺，FLAIR呈高信號，增強可見腦膜線樣強化。值得注意的是，在本研究中3例患者早期出現孤立性癲癇發(fā)作，頭部MRI正常，2例患者隨后出現典型脫髓鞘事件，但不能排除由于核磁共振靈敏度低而無法觀察到早期病變。國外報道的4例孤立性癲癇發(fā)作患者中，早期不符合ADEM或其他中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病的臨床和放射學標準，于數月或數年后出現了典型的脫髓鞘事件[15]。所以，孤立性癲癇發(fā)作可能預示著隨后MOG抗體相關脫髓鞘的發(fā)展，進一步擴大了MOG抗體相關疾病的臨床表型，對于早期出現不明原因孤立性癲癇發(fā)作患者，可進行MOG抗體檢測。

治療上部分患者早期給予抗感染和(或)抗病毒治療效果不佳，給予糖皮質激素或聯合人免疫球蛋白治療后癥狀基本完全緩解，部分患者在激素減量過程中出現復發(fā)，需聯用免疫抑制劑，部分患者進行了抗癲癇治療。目前對于MOG抗體相關疾病癲癇發(fā)作是否需要長期抗癲癇藥物治療仍不清楚[16]。有研究顯示，使用和不使用抗癲癇藥物治療，單次癲癇發(fā)作的比例沒有差異，MOG抗體相關癲癇發(fā)作預后良好，免疫抑制劑的使用由于減少了復發(fā)次數進而顯著減少了急性癲癇發(fā)作的發(fā)生，因此不建議長期抗癲癇治療[13，14]。在本研究中，癲癇反復發(fā)作多出現在多相ADEM復發(fā)中，仍有患者在加用免疫抑制劑或停用抗癲癇藥治療后出現癲癇發(fā)作，需要聯用2到3種抗癲癇藥物治療，這類患者可能需要長期抗癲癇治療。目前治療中免疫抑制劑和抗癲癇藥物的聯用，對于明確預防癲癇發(fā)作的作用難以評判，本研究樣本量較少，且部分患者隨訪時間較短，今后需要大樣本量長時程的隊列研究進一步探索。

綜上，癲癇發(fā)作在MOG抗體相關疾病中常見，多出現于ADEM和單側皮質腦炎臨床表型中，發(fā)作類型以全面強直陣攣發(fā)作最常見，腦電圖受累側皮質呈慢波改變。頭顱MRI多累及大腦皮質及皮質下白質，部分孤立性癲癇發(fā)作患者早期未見明顯影像學改變。急性期糖皮質激素和(或)免疫球蛋白治療效果較好，部分患者反復發(fā)作需聯用免疫抑制劑治療及長期抗癲癇治療。對于早期出現不明原因的急性癲癇發(fā)作或孤立性癲癇發(fā)作患者，應進行MOG抗體檢測以明確診斷。

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