達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍和雙倍二甲雙胍劑量治療對(duì)2型糖尿病病人血糖和代謝指標(biāo)控制的影響情況

文/張愛(ài)華

目前，2型糖尿病患者初發(fā)的一線(xiàn)降糖藥物為鹽酸二甲雙胍腸溶片，一般應(yīng)用一段時(shí)間后，患者的血糖和糖化血紅蛋白都可以控制在正常水平。但2型糖尿病患者的發(fā)病機(jī)理在于胰島素分泌不足，而這種分泌不足前期就已存在。2型糖尿病的發(fā)病與多因素關(guān)系密切，本文旨在探討使用常規(guī)劑量二甲雙胍治療2型糖尿病患者的血糖控制不佳時(shí)聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)血糖及代謝指標(biāo)控制的影響，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年6月上海市虹口區(qū)江灣鎮(zhèn)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心門(mén)診接診的T2DM患者作為研究對(duì)象，依據(jù)治療方法分為達(dá)格列凈組和雙倍劑量二甲雙胍組，每組各40例。兩組患者一般資料見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為T(mén)2DM；（2）入組前規(guī)律使用鹽酸二甲雙胍腸溶片（1.5g/d）已經(jīng)一個(gè)月，但血糖仍控制不佳，空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖均高于正常值；（3）知情同意參與研究。

表1 兩組一般資料比較（x±s）

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過(guò)敏或存在禁忌證者；（2）合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能障礙、急慢性感染、惡性腫瘤或其他影響糖脂代謝的內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病者；（3）合并糖尿病急性并發(fā)癥者；（4）妊娠或者哺乳期婦女。

1.2 方法

達(dá)格列凈組服用達(dá)格列凈片（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP）,10mg/次，1次/d, 餐前口服。鹽酸二甲雙胍片0.5 g/次，3次/d, 隨餐口服。

雙倍劑量二甲雙胍組：1.0g/次，3次/d, 隨餐口服。療程均為6個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

（1）血糖控制情況。使用全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)：空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）

（2）血脂水平。胰島素抵抗及胰島素敏感性，胰島a細(xì)胞及B細(xì)胞功能。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括胃腸道不適、腹瀉、泌尿系統(tǒng)感染、低血糖等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制情況比較

治療前，兩組患者FPG、2hPG、HbA1c 水平均較治療前降低（P<0.05）,達(dá)格列凈組低于雙倍劑量二甲雙胍組（見(jiàn)表2），加用達(dá)格列凈或二甲雙胍加倍劑量均可有效降低患者血糖、血脂水平（見(jiàn)表3）。

表2 兩組血糖控制情況比較（±s）

表3 兩組血脂水平比較（±s,mmol/l）

2.2 兩組患者胰島a 和 B細(xì)胞功能指標(biāo)比較

治療前，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者AUCgle均較治療前降低（P<0.05）,達(dá)格列凈組高于雙倍劑量雙胍組（見(jiàn)表4、表5）。

表4 兩組胰島素抵抗及胰島素敏感性比較（x±s）

表5 兩組胰島a和B細(xì)胞功能比較（x±s）

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，達(dá)格列凈組發(fā)生胃腸道不適 2 例、泌尿系統(tǒng)感染3 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為 5 %，雙倍劑量二甲雙胍組發(fā)生胃腸道不適6例、水腫 2例、低血糖 2 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8%（4/50）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病患者初發(fā)的一線(xiàn)降糖藥物為鹽酸二甲雙胍腸溶片,一般應(yīng)用一段時(shí)間后，患者的血糖和糖化血紅蛋白都可以控制在正常水平。但2型糖尿病患者的發(fā)病機(jī)理在于胰島素分泌不足，而這種分泌不足在前期就已存在。2型糖尿病的發(fā)病與多因素關(guān)系密切，胰島素的儲(chǔ)備功能耗損，以致胰島素分泌相對(duì)不足，最終B細(xì)胞功能衰竭而導(dǎo)致發(fā)病。有的糖尿病患者按照常規(guī)劑量用藥一段時(shí)間后，血糖控制不佳，空腹血糖和三個(gè)月糖化血紅蛋白均高于正常，這時(shí)給予二甲雙胍雙倍劑量后再觀(guān)察血糖控制情況，對(duì)于胰島功能衰竭程度低的患者，雙倍劑量二甲雙胍很快有效。因?yàn)槎纂p胍能夠增強(qiáng)外周組織對(duì)于胰島素的敏感性，提高葡萄糖的利用率，患者在體內(nèi)血糖過(guò)高的時(shí)候，可以采用二甲雙胍來(lái)達(dá)到降血糖的效果，抑制肝糖原異生，從而降低肝糖原的輸出，并且抑制腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。但服用二甲雙胍的量比較多會(huì)帶來(lái)一定的危害，對(duì)腎功能產(chǎn)生一定的影響。對(duì)于胰島功能衰竭程度高的患者，二甲雙胍劑量加倍并不能有效降低血糖，達(dá)格列凈是一種新型的降糖藥物，它不依賴(lài)患者胰島素的分泌，而是通過(guò)特殊的機(jī)制讓身體里的糖從尿中排出去，大量的糖從尿中排出去后帶來(lái)血糖的下降。有研究證實(shí)，服用達(dá)格列凈一天能夠排出將近70g糖，70g糖相當(dāng)于運(yùn)動(dòng)一個(gè)小時(shí)消耗的熱量，相當(dāng)于3罐飲料帶來(lái)的熱量，因此，其降糖效果非常確定，可使空腹血糖、餐后血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白明顯改善。它不僅有全面降糖的作用，同時(shí)會(huì)帶來(lái)體重的減輕和血壓的輔助降低，另外，它對(duì)心血管安全性也非常高，這種藥物往往用于治療已經(jīng)有心血管疾病或者是肥胖、有心功能衰竭的病人。達(dá)格列凈被證實(shí)有胰島B細(xì)胞保護(hù)作用，由于達(dá)格列凈的降糖機(jī)制與組織細(xì)胞的胰島素敏感性和胰島B細(xì)胞功能無(wú)關(guān)，可以快速降低患者機(jī)體的血糖水平，使血糖在可控范圍內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，胰島B細(xì)胞可相對(duì)減少胰島素的分泌，使胰島B細(xì)胞功能得以顯著改善。動(dòng)物研究也證示，SGLT2抑制劑可明顯增加胰島B細(xì)胞的總量，而且達(dá)格列凈的降脂、抗炎、促進(jìn)GLP-1分泌等作用也可間接保護(hù)胰島B細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組血糖水平和糖化血紅蛋白均較治療前降低，達(dá)格列凈組降低的幅度高于雙倍二甲雙胍組，表明達(dá)格列凈組對(duì)2型糖尿病患者的B細(xì)胞功能改善更優(yōu)異。另外，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，均較輕微。但達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，SGLT2是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，它是表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過(guò)的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈通過(guò)抑制SGLT2減少濾葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖的排泄。由于達(dá)格列凈的降糖機(jī)制是將大量葡萄糖伴隨尿液排出，泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高，因而不建議存在反復(fù)尿路感染、尿潴留等患者使用。

綜上所述在單用二甲雙治療2型糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，加用達(dá)格列凈或二甲雙胍加倍劑量，均可有效降低患者血糖、血脂水平，改善胰島素抵抗與胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島a細(xì)胞和B細(xì)胞功能，但達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的作用相對(duì)更好。