基于數(shù)據(jù)挖掘謝德聰教授治療輸卵管炎性不孕的用藥規(guī)律研究*

張煒霖，潘麗貞，謝德聰

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬南平市人民醫(yī)院，福建 南平 353000；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003)

輸卵管炎性不孕是指因各種感染因素導(dǎo)致輸卵管黏膜被破壞，管腔黏膜充血、水腫、滲出、粘連引起輸卵管狹窄、輸卵管積水、輸卵管完全或不全堵塞等造成輸卵管功能障礙，最終導(dǎo)致女性不孕[1-2]。隨著社會和環(huán)境的變化，輸卵管炎性不孕的患者日益增多，WHO一項研究顯示：每年約有45萬人因感染導(dǎo)致輸卵管阻塞[3]。謝德聰教授為全國第五批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)繼承指導(dǎo)教授，80歲高齡仍堅持在婦科臨床崗位上，精研于婦科常見病、疑難病，對不孕癥的治療有獨到見解，療效顯著。本研究收集謝德聰教授治療輸卵管炎性不孕癥的門診病例資料，運用EXCEL錄入數(shù)據(jù)、建立規(guī)范化用藥數(shù)據(jù)庫，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析用藥規(guī)律，總結(jié)謝德聰教授的用藥經(jīng)驗及特點，以期為輸卵管炎性不孕癥的治療提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源 病例資料來源于2019年1月—2021年1月期間，就診于福建中醫(yī)藥學(xué)附屬第二人民醫(yī)院謝德聰教授工作室的門診病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018年《輸卵管性不孕診治的中國專家共識》[4]以及第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中不孕癥和盆腔炎性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)育齡期女性有正常性生活且未避孕，其配偶生殖功能正常，同居1年以上而未受孕者，稱之不孕癥。伴有下腹疼痛，腰骶部酸脹疼痛，常在勞累、性交及經(jīng)期加重，可伴月經(jīng)不調(diào)，帶下增多等。(2)婦科檢查：子宮常呈后位，活動受限或粘連固定；若為輸卵管炎，則在子宮一側(cè)或兩側(cè)觸及條索狀增粗輸卵管，并有壓痛；若為輸卵管積水或輸卵管卵巢囊腫，則在盆腔一側(cè)或兩側(cè)觸及囊性腫物，活動多受限，可有壓痛；若為盆腔結(jié)締組織炎時，子宮一側(cè)或兩側(cè)有片狀增厚、壓痛，或有子宮骶韌帶增粗、變硬、觸痛。(3)經(jīng)子宮輸卵管造影檢查至少一條輸卵管堵塞，或者通而不暢，或者出現(xiàn)輸卵管積液或粘連。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～45歲；病歷資料完整可查；不伴有其他臟器嚴(yán)重疾患。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 男方精液常規(guī)異常者；先天性輸卵管缺陷或畸形所致不孕者；精神異常無法合作者；病歷資料無法完整獲得者。

1.5 數(shù)據(jù)錄入

1.5.1 建立用藥數(shù)據(jù)庫 嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對病例進(jìn)行篩選，將符合條件的資料錄入Microsoft Excel 2016，建立用藥數(shù)據(jù)庫，主要包括：患者的基本資料(年齡、診療次數(shù))，辨證分型及用藥情況。

1.5.2 數(shù)據(jù)規(guī)范方法 參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》對中藥藥名進(jìn)行規(guī)范，并對藥物的主要功效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行分類，《中藥學(xué)》未涵蓋的，則參照《中華人民共和國藥典》(2015版)進(jìn)行補充。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 運用Excel 2016對數(shù)據(jù)庫藥物的使用情況、藥效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計；采用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件(Apriori算法)對用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；使用SPSS 21.0進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入85例病例，平均年齡為(33.45±4.43)歲；辨證分型以肝脾不和證為主，其次分別為氣滯血瘀證、氣血失調(diào)證、脾腎不足證、腎虛證、虛熱證、瘀熱證等；診療次數(shù)以5次最為常見，最多達(dá)26次。

2.2 用藥頻次 共獲得中藥處方348首，涉及中藥160種，用藥總頻數(shù)4255次。按使用頻次從高到低排序，頻次>60次的用藥共21味，包括當(dāng)歸、續(xù)斷、香附等，分布情況見表1。

表1 頻次>60次的中藥分布情況

2.3 藥物功效分類 根據(jù)藥物的主要功效分類，可分為21類，包括補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、清熱藥、利水滲濕藥等，見表 2。

表2 藥物使用頻次分析

2.4 藥物性味歸經(jīng) 160味中藥共涉及8類藥性：平、溫、微溫、熱、大熱、寒、微寒、涼，其中溫性藥所用比例最大，頻率達(dá)27.11%；涉及10類藥味，以甘味為主；共涉及12條歸經(jīng)，以肝經(jīng)最多，其次包括脾、腎、胃、肺等，具體見表3-表5。

表3 藥性頻數(shù)分析

表4 藥味頻數(shù)分析

表5 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用Apriori算法對謝德聰教授調(diào)治輸卵管炎性不孕癥的348首方劑中出現(xiàn)頻率>60次的中藥，依次進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將前項最小支持度設(shè)置為20%，最小置信度設(shè)置為80%，共得到925條規(guī)則。

2.5.1 二項關(guān)聯(lián) 二項關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示：謝教授調(diào)治輸卵管炎性不孕癥的常用藥對為當(dāng)歸-香附、當(dāng)歸-茯苓、續(xù)斷-女貞子、當(dāng)歸-雞血藤、當(dāng)歸-川芎、續(xù)斷-黨參等，見表6。

表6 支持度前10的二項關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5.2 三項關(guān)聯(lián) 三項關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示：謝教授調(diào)治輸卵管炎性不孕癥的常用三味藥組合為當(dāng)歸-香附-續(xù)斷、續(xù)斷-女貞子-當(dāng)歸等，見表7。

表7 支持度前10的三項關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖 利用 SPSS Modeler 18 軟件操作建立藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點圖(見圖1)。線條顏色越深代表藥物間關(guān)聯(lián)性越強，線條顏色越淺表示藥物的相關(guān)性越弱。

圖1 謝德聰教授調(diào)治不孕癥中21味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 聚類分析 運用SPSS21.0對前21味高頻次藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類方法選擇組間聯(lián)接，度量標(biāo)準(zhǔn)選擇 Pearson 相關(guān)性，將聚類結(jié)果以譜系圖的方式進(jìn)行展示(見圖2)。當(dāng)截距為20，聚為5類時，每一類中的藥物組合關(guān)系較為合理，依據(jù)譜系圖并結(jié)合相關(guān)專業(yè)知識，效果最好，聚類結(jié)果見表8。

圖2 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析譜系圖

表8 高頻藥物系統(tǒng)聚類結(jié)果

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘是近年來研究名老中醫(yī)辨證用藥特點和規(guī)律的一種新方法，為傳承名老中醫(yī)經(jīng)驗提供了新思路。本研究對謝教授治療輸卵管炎性不孕的門診病例資料進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，從頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果來看：謝教授治療輸卵管炎性不孕的用藥較為集中，共有21味中藥使用頻次大于60次，涉及活血化瘀藥、理氣藥、清熱藥、利水滲濕藥、補虛藥等，最常用藥對為當(dāng)歸-香附、當(dāng)歸-茯苓、續(xù)斷-女貞子、當(dāng)歸-雞血藤等，常用三味藥配伍是當(dāng)歸-香附-續(xù)斷、續(xù)斷-女貞子-當(dāng)歸等。

謝教授認(rèn)為輸卵管炎性不孕當(dāng)從“形”與“能”兩個方面去著手?！靶巍笔侵感岸境颂撉秩肴梭w達(dá)于“兩歧”(即輸卵管)，邪毒與其內(nèi)之氣血相互搏結(jié)形成瘀血、瘀熱、若邪毒熾盛，熱盛肉腐則化生膿血?！梆鲅鰺?、膿血”等瘀滯日久，氣機不利，氣血不暢則化生水濕，正所謂“血不利則為水”?！梆鲅鰺?、膿血、水濕”等有形之邪阻滯輸卵管，致使兩精不能相合而致不孕?；钛鏊幾粢岳須馑幙捎行У幕鲅?，通血絡(luò)，使氣血暢達(dá)，胞脈流通。清熱藥聯(lián)合活血化瘀藥、利水滲濕藥，可清熱涼血、化瘀通絡(luò)，有效祛除輸卵管的有形之邪?！澳堋笔沁\用補虛藥恢復(fù)機體生殖之能以及改善機體氣血津液失衡的狀態(tài)。邪毒由外而內(nèi)，從玉門、子門由下向上侵襲，腎居其內(nèi)難逃罹患，加之輸卵管炎性不孕多病程日久，久病致虛，機體的氣血精液狀態(tài)失衡，久病及腎，腎主生殖功能受損而不孕，故予以補氣、補血、補陰、補陽等補虛藥進(jìn)行治療。從性味歸經(jīng)的角度進(jìn)行研究，謝教授善于運用歸肝、脾、腎三經(jīng)及甘味之藥，其認(rèn)為輸卵管炎性不孕的病位在肝經(jīng)，腎為先天之本，主生殖，脾為后天之本，氣血生化之源，先后天同補，則腎精充沛，腎氣盛則女子易攝精成孕，正如《傅青主女科》中所云“女子受妊，本于腎氣之旺也，腎旺是以攝精”；另一方面通過甘味藥調(diào)和服藥口感，有效提高患者的服藥依從性。

聚類分析將謝教授治療輸卵管炎性不孕常用中藥聚為5類。其中 C1類為陳皮、半夏及茯苓，此中藥組合是宋代《太平惠民和劑局方》二陳湯的主要組成藥物，二陳湯為利氣除濕之通劑，可有效祛除輸卵管中水濕之邪，起到通暢輸卵管的作用?，F(xiàn)代研究表明二陳湯能夠調(diào)節(jié)炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的表達(dá)以及調(diào)節(jié)NF-κB、JNK1/AP1等炎癥因子的信號通路來減低炎癥反應(yīng)，減少炎性物質(zhì)的滲出[6]。C2類為牡丹皮、赤芍，與C3類中的枳殼、桃仁、川芎、當(dāng)歸、雞血藤、香附相組合，出自《醫(yī)林改錯》的膈下逐瘀湯加減，具有活血逐瘀，破癥消結(jié)，行氣止痛的功效。輸卵管炎性不孕中瘀血阻滯其間致兩精不能相合而不孕，桃仁入肝經(jīng)血分，功能活血祛瘀，治有形之瘀血。當(dāng)歸、雞血藤補血活血，扶正祛邪，可糾正桃仁耗血之弊。氣為血之帥，氣行則血行，活血化瘀藥須佐以理氣藥可增強祛瘀之效，桃仁配伍理氣之香附、川芎可有效祛除輸卵管之有形瘀血[7]。在清熱藥的加減運用上，謝教授根據(jù)輸卵管炎的不同程度進(jìn)行選擇：當(dāng)邪毒與氣血搏結(jié)，瘀結(jié)化熱時，選用清熱兼活瘀之能的牡丹皮、赤芍、大血藤；當(dāng)熱邪熾盛、瘀熱互結(jié)成膿時，則在牡丹皮、赤芍等藥的基礎(chǔ)上加用敗醬草、山豆根、熊膽粉、皂角刺等清熱解毒、散結(jié)消癰之品；若病情遷延，膿日久成水，則選用清熱兼具利濕作用的白花蛇舌草、土茯苓，魚腥草等。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，膈下逐瘀湯可使輸卵管炎性不孕大鼠的血液粘稠度及血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平明顯降低，并抑制干擾素β(INF-β)的高表達(dá)，從而增強機體免疫調(diào)節(jié)，抑制輸卵管炎性反應(yīng)。C4類為續(xù)斷、女貞子、枸杞子、菟絲子、巴戟天、山萸肉、白芍、黨參、白術(shù)，具有補益肝腎，健脾益氣的功效。謝教授認(rèn)為補虛藥中的補陽藥所具備的類雌激素樣、植物雌激素樣作用可促進(jìn)輸卵管肌層的節(jié)律性收縮振幅，進(jìn)而促進(jìn)輸卵管黏膜上皮纖毛細(xì)胞生長，為卵子提供運輸和種植前的營養(yǎng)物質(zhì)[10]，從而促進(jìn)生育；同時，補腎藥可促進(jìn)機體生殖之能的恢復(fù)，研究發(fā)現(xiàn)續(xù)斷的有效成分續(xù)斷皂苷Ⅵ，能夠有效激活雌、孕激素受體，并誘導(dǎo)內(nèi)膜蛻膜化，促進(jìn)受精卵植入內(nèi)膜，維持妊娠狀態(tài)，且具有抗炎、鎮(zhèn)痛的效果[11]。滋補肝腎時注重陰中求陽，陽中求陰之理。譬如謝教授常用藥對續(xù)斷-女貞子，續(xù)斷偏補腎陽，補而能宣。女貞子滋補腎陰，補而不膩，二者相伍，使陽得陰助而生化無窮，陰得陽升而泉源不竭，滋補肝腎之力倍增。黨參、白術(shù)益氣健脾藥配以白芍、山萸肉酸甘化陰，氣陰同步，氣血同調(diào)；配以滋補肝腎藥可使其補而不膩，補而不滯。C5類為甘草，單獨為一類表明其運用廣泛。

4 小結(jié)

本文運用數(shù)據(jù)挖掘方法探討名老中醫(yī)謝德聰治療輸卵管炎性不孕的用藥規(guī)律及特點，可為臨床用藥的提供一定參考。但還需要用心揣摩與體會謝教授根據(jù)辨證及療效在藥物及劑量加減上靈活變化，方能得其精髓。