加味豨桐湯配方顆粒治療膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎濕熱阻絡(luò)證的臨床觀察

林嘉偉，唐本夫

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種影響膝關(guān)節(jié)所有組織的退行性關(guān)節(jié)疾病?；ぱ资侵富な艿酱碳ぎa(chǎn)生炎癥，造成分泌液失調(diào)形成積液的一種關(guān)節(jié)病變，常發(fā)生于膝骨關(guān)節(jié)炎早期，臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，局部溫度增高和關(guān)節(jié)活動受限[1]。目前臨床上治療膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎的方法較多，但這些療法因各類因素影響，一些患者依舊不能得到有效治愈。本病屬中醫(yī)學(xué)的“痹癥”范疇，多因素體虧虛、風(fēng)寒濕邪侵犯肌體，阻滯經(jīng)絡(luò)，或勞損、跌打損傷所致。豨桐丸原方來源于清代毛世洪所著《濟(jì)世養(yǎng)生集》，由豨薟草和臭梧桐葉兩味藥組成，具有補(bǔ)腎健骨、祛風(fēng)除濕、舒經(jīng)活絡(luò)的功效。本研究通過與口服滑膜炎顆粒做對照，觀察加味豨桐湯配方顆粒治療膝骨關(guān)節(jié)炎型滑膜炎濕熱阻絡(luò)證的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 招募病例來源于2020年12月-2021年12月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨傷科門診就診的單側(cè)膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎(濕熱阻絡(luò)證)的患者，共80例，年齡50～75歲，病程6～24個月，所有患者詳細(xì)記錄病史、中醫(yī)資料、查體資料和影像資料等。采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，治療組40例和對照組40例。本研究已獲得湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批。

1.1.1 病例入組完成情況 研究過程中，治療組有1例受試者服藥后出現(xiàn)輕度胃部不適退出本研究；對照組2例患者分別出現(xiàn)輕度惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)退出研究。見表1。

表1 病例完成情況

1.1.2 2組性別、年齡分布情況 對患者的性別分布進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。患者的年齡分布先采用正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)性檢驗(yàn)中治療組呈現(xiàn)出顯著性(P<0.05)，意味著治療組不具有正態(tài)性特質(zhì)；使用方差齊性檢驗(yàn)，不同組別樣本對于年齡全部均呈現(xiàn)出顯著性(P<0.05)。因而可以使用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行差異性研究，使用Mann-Whitney檢驗(yàn)統(tǒng)計量進(jìn)行分析z=-0.692，P>0.05，具有可比性。見表2。

表2 2組性別、年齡比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[2]中KOA的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和OA的影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)，以及《成人膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評價專家共識》[1]中膝關(guān)節(jié)滑膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年)[3]濕熱證相關(guān)主次癥擬定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)同時符合KOA和膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)中醫(yī)辨證屬于濕熱阻絡(luò)證。(3)為單側(cè)發(fā)病。(4)年齡50～75歲。(5)無嚴(yán)重原發(fā)疾病，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。(2)對本研究中藥物過敏者。(3)其他原因(如類風(fēng)濕、痛風(fēng)等)導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)滑膜病變患者。(4)合并其他系統(tǒng)原發(fā)性疾病及精神病患者。(5)中途出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情危重受試者。(6)未完成計劃療程前，中途自行退出者。

1.5 治療方法 治療組口服加味豨桐湯配方顆粒(具體藥物組成如下：豨薟草15 g，臭梧桐葉10 g，薏苡仁10 g，白術(shù)10 g，川牛膝12 g，土茯苓18 g，木瓜10 g)，早晚予以適量開水沖化溫服；對照組口服滑膜炎顆粒(由“神威藥業(yè)有限公司”生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號為Z13020929，規(guī)格：12 g/袋，1日3次，每次1袋，于3餐前開水沖服，2組均以7日為1個療程，連續(xù)服用2個療程。

1.6 觀察指標(biāo) (1)疼痛：采用視覺模擬評分法(簡稱VAS評分)[4]。(2)膝關(guān)節(jié)功能：參考美國特種外科醫(yī)院(Hospital for Special Surgery，HSS)評分對膝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評分[5]。(3)膝關(guān)節(jié)壓痛及腫脹度：參考成人膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評價專家共識標(biāo)準(zhǔn)分為4級，以關(guān)節(jié)邊緣或觸及韌帶時重壓，詢問病人此時有無壓痛，0級均為無壓痛/無腫脹，壓痛后續(xù)2～3級對應(yīng)輕、中、重度壓痛，腫脹度后續(xù)2～3級對應(yīng)目測法評定膝關(guān)節(jié)腫脹度的輕、中、重度腫脹[1]。(4)其它安全性觀察指標(biāo)及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄以判斷藥物的安全性。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年)[3]擬定，分為臨床控制、顯效、有效和無效。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)用SPSS28.0軟件完成分析。計量資料均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差形式描述，檢查正態(tài)性和方差齊性，若滿足，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不滿足，組內(nèi)比較采用Wilcoxon 檢驗(yàn)，組間比較則采用Mann-Whiney U檢驗(yàn)。計數(shù)資料與等級資料記錄頻數(shù)，計數(shù)資料(性別等)采用卡方檢驗(yàn)，等級資料(膝關(guān)節(jié)壓痛等)采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后VAS評分比較 2組VAS評分治療前比較異差無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后組內(nèi)比較(P<0.05)，組間比較(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后VAS評分比較

2.2 2組治療前后HSS膝關(guān)節(jié)評分情況比較 2組治療前HSS膝關(guān)節(jié)評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后HSS膝關(guān)節(jié)評分均高于治療前(P<0.05)，組間比較(P<0.05)。見表4。

表4 2組HSS膝關(guān)節(jié)評分評分比較

2.3 2組治療前后膝關(guān)節(jié)壓痛比較 見表5。

表5 2組治療前后膝關(guān)節(jié)壓痛比較(例)

2.4 2組膝關(guān)節(jié)腫脹度變化比較 見表6。

表6 2組治療前后膝關(guān)節(jié)腫脹度變化比較(例)

2.5 2組臨床療效比較 見表7。

表7 2組臨床療效比較

2.6 2組不良反應(yīng)比較 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表8。

表8 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎與多種因素密切相關(guān)，包括遺傳因素、免疫功能、環(huán)境因素等，這些因素綜合作用下致使膝關(guān)節(jié)發(fā)生炎性反應(yīng)，引起滑膜水腫，滲出產(chǎn)生關(guān)節(jié)積液[6]。2005年就有研究指出膝關(guān)節(jié)炎早期滑膜炎病變不僅始終伴隨OA存在，而且軟骨細(xì)胞RAGE信號在OA中明顯發(fā)揮作用，其嚴(yán)重程度與OA癥狀呈明顯相關(guān)性[7]?；ぜ?xì)胞分泌物成分復(fù)雜，膝關(guān)節(jié)滑膜炎的腫脹形成機(jī)制與其中很多物質(zhì)密切相關(guān)，這些分泌物就存在于滑膜積液中[8-9]。因此臨床工作者對如何消除膝骨關(guān)節(jié)炎患者的滑膜積液非常重視。目前西醫(yī)在治療該病時采用的是口服藥物、抽取關(guān)節(jié)積液等方式，可以有效防范炎性反應(yīng)、潤滑關(guān)節(jié)，促進(jìn)軟骨生長，最終完成對其的修復(fù)；口服激素、非甾體藥物、氨基葡萄糖對其均有較好的療效。侵入性治療包含局部封閉治療、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)等方式，均有利于修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，可視病情需要用于不同程度的膝關(guān)節(jié)滑膜炎。以上治療方式均有各自的風(fēng)險，故近年來運(yùn)用中醫(yī)療法和中西醫(yī)結(jié)合治療膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎的研究越來越多?！端貑枴け哉摗芳丛唬骸帮L(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹也?！保宰C主要是風(fēng)寒濕邪侵犯人體，正氣虧虛而致病，所以眾多研究中對于寒濕痹癥的研究較多，但也有對“熱痹”、“濕熱痹”的治療研究[10]。陳百成等[11]研究表明，中成藥滑膜炎顆粒能顯著改善急、慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛情況，并恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，緩解中醫(yī)證候，安全性較好。故本研究選擇滑膜炎顆粒作為對照藥物，以評價加味豨桐湯配方顆粒的治療效果。

中醫(yī)認(rèn)為痹證與五臟機(jī)能失調(diào)密切相關(guān)，是內(nèi)因和外因相互作用的結(jié)果，痹證經(jīng)久不愈，人體陽熱內(nèi)蓄，痰濕從陽化熱；或久居暑熱潮濕之所，風(fēng)濕熱邪注于肌膚腠理經(jīng)絡(luò)間，停滯于關(guān)節(jié)筋骨，使氣血運(yùn)行不暢，從而形成風(fēng)濕熱痹[12]。豨桐丸出自清代毛世洪的《濟(jì)世養(yǎng)生集》，原方由豨薟草和臭梧桐葉兩味藥組成，藥簡力專，具有清熱燥濕、疏風(fēng)止痛的功效，適用于風(fēng)濕熱痹[12]。豨桐丸現(xiàn)代主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及慢性腰腿痛的治療。謝運(yùn)華等[14]經(jīng)過研究得出結(jié)論：采用豨桐丸治療膝骨關(guān)節(jié)炎能有效緩解癥狀、改善患膝功能。賈萍等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)豨桐丸可抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)，從而抑制尿酸鈉晶體誘導(dǎo)的大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。加味豨桐湯是我院名老中醫(yī)孫達(dá)武教授臨床治療膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎(濕熱阻絡(luò)證)的一個經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)長期臨床應(yīng)用療效良好。在豨桐丸原方中添加土茯苓、川牛膝、薏苡仁、白術(shù)、木瓜5味藥物，共同組成加味豨桐湯。土茯苓性味甘平淡，在本方中起除濕、通利關(guān)節(jié)的作用?！侗静菥V目》記載：“……治拘攣骨痛；惡瘡癰腫。解汞粉、銀朱毒。”現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明土茯苓含有的多種化學(xué)成分具有抗菌、利尿、鎮(zhèn)痛等作用，對關(guān)節(jié)炎有顯著療效[16-17]。川牛膝性平味甘微苦，歸肝、腎二經(jīng)，本方中作用為逐瘀通經(jīng)、通利關(guān)節(jié)，同時牛膝常作為引經(jīng)藥使用，使藥效直達(dá)病位?，F(xiàn)代藥理研究也表明，牛膝具備抗炎、鎮(zhèn)痛、降血壓、抗腫瘤、抗衰老等藥理作用[18]。薏苡仁性涼，味甘、淡，在本方中主要用到其滲濕除痹之功，與白術(shù)土茯苓也一并起健脾除濕之效。白術(shù)性溫，味甘、苦，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)，本方中主要起健脾燥濕、補(bǔ)氣養(yǎng)血的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明白術(shù)對機(jī)體的多個方面都有作用，具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)整水液代謝、抑菌、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用[19]。唐迎雪等[20]探討了白術(shù)在治痹方面的特點(diǎn)和主要作用機(jī)理，評價了白術(shù)在治痹方面的療效。木瓜性溫，味酸，歸肝、脾二經(jīng)，在本方中起化濕、平肝、舒筋的作用。戴敏等[21]研究表明木瓜苷通過減輕大鼠AA等系列作用，最終可減輕大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎。本方中豨薟草、臭梧桐葉、牛膝、木瓜均可補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨，配伍土茯苓、白術(shù)、薏苡仁清熱利濕、緩急止痛，諸藥合用以達(dá)到標(biāo)本同治之功，體現(xiàn)了中醫(yī)“標(biāo)本兼治”的理念。

本研究結(jié)果顯示：對膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎(濕熱阻絡(luò)證)患者使用加味豨桐湯配方顆粒治療兩周后，2組患者VAS評分較治療前均有改善(P<0.05)，且治療后組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明加味豨桐湯配方顆粒和滑膜炎顆粒均可有效緩解膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎患者的疼痛；2組病人在治療前后HSS積分變化組內(nèi)對比均為P<0.05，說明兩個方案對HSS膝關(guān)節(jié)總評分提高都有明顯的效果；而治療后2組間評分對比P<0.05說明治療組的評分效果更佳；2組在膝關(guān)節(jié)壓痛及腫脹度等級變化方面，治療前后組內(nèi)對比均為P<0.05，說明兩個方案都對于膝關(guān)節(jié)壓痛及腫脹度改善有明顯的作用；在2組控顯例數(shù)及有效率方面，均為加味豨桐湯配方顆粒組(治療組)更優(yōu)；2組之間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。綜上所述，加味豨桐湯配方顆粒在膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎的治療過程中，不僅具有和滑膜炎顆粒一樣的止痛效果，二者都可以改善患者的膝關(guān)節(jié)壓痛和腫脹癥狀，而且相比后者，加味豨桐湯配方顆粒對關(guān)節(jié)功能的改善效果更好，兩者安全性方面無明顯差異。

但本次研究局限于病例數(shù)較少、覆蓋面不全、治療觀察時間較短，有待進(jìn)一步擴(kuò)充樣本，延長觀察時間進(jìn)行驗(yàn)證。且因?yàn)橄ス顷P(guān)節(jié)的放射學(xué)改變在短期內(nèi)往往不太明顯，故此次課題也未對治療后的情況進(jìn)行放射學(xué)評估。希望此后在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步對膝骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎濕熱阻絡(luò)證進(jìn)行研究，為臨床工作提供新的思路。