孕期胎盤生長因子檢測對妊娠期高血壓疾病的預測價值研究

顧雪君，張莉超，楊秀萍，孫瑩，舒立波

妊娠期高血壓疾病是妊娠期婦女常見的全身性疾病，臨床表現(xiàn)可包括血壓升高、水腫和系統(tǒng)性多臟器損傷，對孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的健康造成長期影響[1-2]。其中子癇前期發(fā)病機制的核心是一種抗血管生成狀態(tài)的傾向，這種狀態(tài)被認為是由受損的胎盤觸發(fā)的，并最終導致疾病的內(nèi)皮功能障礙[3]。胎盤生長因子（PLGF）是一種重要的促血管生成因子，近年來已經(jīng)有不少的研究表明PLGF 與妊娠期高血壓疾病密切相關，其水平的測量是預測和診斷先兆子癇的有效策略，并且一些國家正在穩(wěn)步推進[4-5]。但目前在臨床應用中PLGF對妊娠期高血壓疾病的預測有效性仍不夠確定。本研究主要探討孕婦的PLGF水平與其是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病之間的關系，并通過將孕婦分為孕11～15 周、孕16～20 周和＞孕20 周來評價不同孕期PLGF水平的預測價值，以期深入了解PLGF 與妊娠期高血壓疾病之間的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年7—12 月寧波市婦女兒童醫(yī)院孕期產(chǎn)前檢查的孕婦為觀察對象，在孕婦知情同意下進行PLGF 檢測，妊娠期高血壓疾病的診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》（第9 版）中的診斷標準[6]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬同意并簽署知情同意書。納入標準：（1）通過頭臀長（CRL）確定孕周；（2）按要求檢測PLGF水平；（3）本市常住人口，年齡18～45 周歲。排除標準：（1）病史資料不全；（2）隨訪跟蹤失聯(lián)等；（3）既往有高血壓病史；（4）既往有甲狀腺疾病、糖尿病及易栓癥等內(nèi)分泌、免疫疾病病史。最終共納入235 例符合標準的孕婦，根據(jù)是否發(fā)生妊娠期高血壓疾病將孕婦分為觀察組40 例和對照組195 例。

1.2 方法 抽取孕婦靜脈血5ml，以3000r/min的轉速于4℃下進行離心10min，取上層血清置于－80℃冰箱保存。采用iRaTe1600干式熒光免疫分析儀平臺及配套的PLGF檢查試劑盒進行PLGF檢測，檢測過程中所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計方法 采用GraphPad Prism 9.0 統(tǒng)計軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗。運用受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）來評估PLGF預測的準確性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組孕婦的年齡、孕次和產(chǎn)次差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05），觀察組孕婦孕前BMI 高于對照組（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組孕婦血清PLGF指標和分娩孕周比較 觀察組孕婦PLGF水平低于對照組（P ＜0.05），觀察組孕婦分娩孕周顯著提前（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組孕婦血清PLGF 指標和分娩孕周比較

2.3 不同孕期兩組孕婦血清PLGF指標比較 孕11～15 周和孕16～20 周時兩組孕婦PLGF水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。當＞孕20 周時，觀察組孕婦的PLGF 水平低于對照組（P ＜0.05），見表3。

表3 不同孕期兩組孕婦血清PLGF 指標比較

2.4 ROC 曲線分析 整個孕期PLGF預測妊娠期高血壓發(fā)生的AUC 值為0.734（95%CI：0.649～0.820，P ＜0.0001），當截斷值為62.27 U/ml 時，靈敏度為47.50%，特異度為91.79%。當孕周＞20 周時，PLGF 預測妊娠期高血壓發(fā)生的AUC 值為0.839（95%CI：0.756～0.922，P＜0.0001），當截斷值為118.1 U/ml 時，靈敏度為65.52%，特異度為89.15%。見圖1。

圖1 PLGF預測妊娠期高血壓的ROC曲線

3 討論

妊娠期高血壓疾病是一種嚴重危害孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的全身性疾病，美國婦產(chǎn)科學院將妊娠期高血壓分為四類：（1）子癇前期-子癇；（2）慢性高血壓（任何原因）；（3）慢性高血壓合并子癇前期；（4）妊娠高血壓[7]。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險是正常妊娠孕婦的1.4～2.2 倍，如胎盤早剝、血小板減少、彌散性血管內(nèi)凝血、肺水腫和吸入性肺炎等[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)診斷為早發(fā)型子癇前期的患者與血壓正常的孕婦相比，其終生心血管疾病相關死亡的風險增加約75%[9-10]。因此有必要進行早期診斷和治療。

目前，關于妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制的研究中，最主要的是子宮胎盤缺血，介導抗血管生成蛋白sFlt-1（可溶性fms樣酪氨酸激酶-1）的升高和促血管生成蛋白PLGF 的抑制[11]。正常妊娠循環(huán)中PLGF水平的增加可以調(diào)節(jié)母體血管系統(tǒng)對妊娠的適應，其特征是隨著妊娠的進展，全身血管阻力顯著下降[12-13]，隨著母體血容量和一氧化碳含量的增加，這些適應有助于維持正常的血壓，以適應發(fā)育中的胎兒的代謝需要[2,14]。已經(jīng)有不少研究評估了PLGF 對妊娠期高血壓疾病的預測價值，發(fā)現(xiàn)PLGF 與子癇前期風險、胎兒早產(chǎn)風險等密切相關[15-16]。

在真正臨床實踐中，筆者發(fā)現(xiàn)PLGF對妊娠期高血壓疾病的預測確實是有一定價值，并且其預測有效性與孕周十分相關。本研究結果顯示妊娠期高血壓組孕婦的PLGF水平低于正常妊娠的孕婦（P ＜0.05），ROC 曲線的AUC 值為0.734。這也驗證了此前的相關研究，PLGF 與妊娠期高血壓疾病密切相關，是預測和診斷先兆子癇的有效策略。然而，當進一步對不同孕期時的PLGF 水平進行比較時發(fā)現(xiàn)，僅在孕周＞20 周時差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），ROC 曲線的AUC 值為0.839。而當在孕11～15 周和孕16～20周時，兩組孕婦PLGF水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。這說明在孕早期時，血清PLGF水平的預測價值仍有待商榷,難以作為妊娠期高血壓疾病的獨立預測因子，可能需要聯(lián)合其他檢測手段來增加準確度，這也是筆者進一步研究的內(nèi)容。

綜上所述，妊娠中晚期母體血清中的PLGF 水平與妊娠期高血壓疾病密切相關，可以作為篩選妊娠期高血壓患者的方法之一，為預防疾病和保障母嬰安全提供幫助。然而，在孕早期時PLGF 預測有效性欠佳，需要更多更有效的檢測指標以及明確的妊娠高血壓早期管理方案來進一步改善孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的妊娠結局。