血漿生長分化因子15在帕金森中的診斷價值及與臨床分期的相關(guān)性研究

楊明剛,徐傳英,吳 晗,李 震,崔桂云

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 徐州221006)

目前帕金森病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，而即使嚴(yán)格按中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)，仍有較高的誤診率[1]。目前相關(guān)輔助檢查如：間碘芐胍(metaiodoenzylguanidine,MIBG)、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)、腦脊液中α-突觸核蛋白(α-synuclein)、DJ-1蛋白等檢測過程復(fù)雜且基層醫(yī)院均不具備條件。因此尋找簡單、有效的血液標(biāo)志物協(xié)助帕金森的診斷是目前很多學(xué)者追求的目標(biāo)[2-3]。本研究旨在通過ELISA法檢測血漿中血漿生長分化因子15(Growth differentiation factor 15，GDF-15)濃度在帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者及健康人群中的水平，探討上述標(biāo)記物水平是否與PD患者存在相關(guān)性，且在不同分期的PD患者是否存在差異性，為PD患者的診斷提供輔助手段，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年10月至2021年6月期間徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的60例PD患者作為研究組，另外選擇于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心進行體檢的100例健康者作為對照組。2組基礎(chǔ)資料見表1所示。由表1所示數(shù)據(jù)可知，2組在性別、年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

表1 2組基礎(chǔ)資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》推薦的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在60-80歲之間；③可在醫(yī)護人員指導(dǎo)下理解完成本研究相關(guān)量表的評估；④患者或家屬知情，自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦外傷、藥物等因素引發(fā)的繼發(fā)性PD；②合并冠心病、房顫、心功能不全患者；③失語、譫妄、精神障礙等影響認(rèn)知功能的疾病；④合并高血壓、糖尿病、肺部疾??；⑤急、慢性炎癥，腫瘤；⑥慢性腎臟疾病。

1.3 血漿GDF-15水平檢測方法對照組與研究組入選對象于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5.0 ml，以2 500 rpm轉(zhuǎn)速下離心15 min，將上層血漿加以收集，并置于-80℃溫度條件下進行保存、待測。GDF-15水平采用酶聯(lián)免疫吸附法進行測定分析。

1.4 病情嚴(yán)重程度評估采用Hoehn- Yahr分期方法對患者病情嚴(yán)重程度進行評價[4]，其中輕度為H-Y分期Ⅰ-Ⅱ期，中度為H-Y分期Ⅲ期，重度為Ⅳ-Ⅴ期。

1.5 兩大評價量表(1)簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)[5]對患者總體認(rèn)知功能加以評價，滿分為30分。MMSE量表評分越高，患者認(rèn)知功能越佳。(2)蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[6]，主要是以MMSE量表為基礎(chǔ)，對輕度認(rèn)知功能障礙者加以篩查，滿分為30分，分值越高，表明患者認(rèn)知功能越佳。

2 結(jié)果

2.1 對照組與研究組血漿GDF-15水平對比研究組血漿GDF-15水平顯著高于對照組，且隨著病情的加重，患者血漿GDF-15水平顯著升高(P均<0.05)，見表2。

表2 對照組與研究組血漿GDF-15水平比較

2.2 對照組與研究組MMSE及MoCA評分對比研究組MMSE及MoCA評分顯著小于對照組，且隨著病情的加重，患者MMSE及MoCA評分顯著下降(P均<0.05)，見表3。

表3 對照組與研究組MMSE及MoCA評分比較分)

2.3 PD患者MMSE及MoCA評分與血漿GDF-15水平相關(guān)關(guān)系分析經(jīng)相關(guān)性分析，PD患者MMSE及MoCA評分與血漿GDF-15水平呈負(fù)相關(guān)性(r值分別為-0.9165、-0.7645，P均<0.05)。見下圖1和2所示。

圖1 PD患者MMSE 評分與血漿GDF-15水平的相關(guān)性

圖2 PD患者MoCA評分與血漿GDF-15水平的相關(guān)性

3 討論

PD是目前全球第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀[7]。據(jù)文獻(xiàn)報道，在新診斷的PD患者中有24%的患者存在認(rèn)知功能障礙[8]。PD突出的病理改變是由多種原因(環(huán)境、遺傳、老化、免疫炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂等)導(dǎo)致的中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體(Lewy body)。

生長分化因子15(GDF-15)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的一員。正常生理狀態(tài)下，GDF-15表達(dá)水平較低。而炎癥、損傷或氧化應(yīng)激時，可通過P53等轉(zhuǎn)錄因子途徑，誘導(dǎo)GDF-15表達(dá)，從而發(fā)揮其抗炎、抗凋亡等效應(yīng)。動物實驗證明，GDF-15對黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用[9]。既往研究證實：腦損傷以及腦血管相關(guān)疾病會誘使血漿GDF-15陽性表達(dá)率顯著升高[10]。唐蘊怡等[11]采用文獻(xiàn)綜述的方法，提出了帕金森的發(fā)病原理主要為膜離子通道受阻所致。而王昶穎[12]通過大鼠基礎(chǔ)實驗，得出了GDF-15具有調(diào)節(jié)大鼠小腦顆粒神經(jīng)元膜離子通道表達(dá)的重要功能，其在大腦神經(jīng)中樞系統(tǒng)中扮演十分重要的角色，恰好印證了上述研究結(jié)果。但是，目前臨床上尚需對GDF-15在神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用的具體機制進一步研究。

在本研究中，研究組血漿GDF-15水平顯著高于對照組，且隨病情加重，水平不斷升高。這提示：GDF-15能夠?qū)ε两鹕∏榫哂幸欢ǖ拇龠M作用，其機制可能為：GDFl5是一種重要的氧化應(yīng)激損傷調(diào)節(jié)因子，主要在巨噬細(xì)胞表達(dá)[13-14]，當(dāng)受到炎癥、損傷、氧化應(yīng)激等因素刺激時，GDFl5表達(dá)升高。當(dāng)PD發(fā)病時，在患者腦脊液及外周血中均有炎性因子的表達(dá)(如IL-1β、TNF-α、IL-2等)，均可以誘導(dǎo)GDFl5的表達(dá)[15-16]。鑒于GDFl5在動物PD模型中對多巴胺神經(jīng)元的保護作用，我們推測在本實驗中PD患者血清GDFl5水平升高，可能是對炎癥反應(yīng)的一種反饋作用，這與其他研究證實的GDFl5在中樞系統(tǒng)內(nèi)是一種針對炎癥和損傷反應(yīng)性增高的抗炎因子一致[17]。Jiang 等[18]研究顯示神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病患者 GDF-15 水平高于正常對照組。從表2得知，研究組MMSE及MoCA評分低于觀察組，且隨病情的加重，認(rèn)知功能不斷下降，其機制可能由于多巴胺在腦內(nèi)參與前額葉皮層的認(rèn)知功能調(diào)節(jié)，帕金森患者出現(xiàn)多巴胺的減少會導(dǎo)致前額葉功能紊亂，從而影響了患者的認(rèn)知功能。

綜上所述，血漿GDF-15對PD具有一定的臨床診斷價值，其與H-Y分期呈正相關(guān)性，與神經(jīng)功能評分呈負(fù)相關(guān)性，能夠為PD的臨床診療提供一定的依據(jù)。

作者簡介：楊明剛(1979-)，男，副主任醫(yī)師，研究生在讀，主要從事帕金森方向臨床和科研工作。