窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常影響因素及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型構(gòu)建

黃 健， 劉 梅， 李 利， 趙 永， 葉玉蘭， 榮 輝， 宛 楊

阜陽市人民醫(yī)院1.兒內(nèi)科；2.婦產(chǎn)科，安徽 阜陽 236000

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，有效提高了圍產(chǎn)期母嬰保健的質(zhì)量水平，圍生期新生兒病死率顯著降低，但是，圍生期窒息在臨床仍然比較常見，尤其是早產(chǎn)兒[1-2]。 腦細(xì)胞對(duì)缺氧較為敏感，窒息所致的大腦缺氧、缺血容易引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如腦室內(nèi)出血、出血后腦積水、多類型的神經(jīng)元損傷等[3]。 新生兒腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)育快，神經(jīng)系統(tǒng)可塑性強(qiáng)，一旦發(fā)生神經(jīng)行為異常可能會(huì)導(dǎo)致智力低下、腦癱等比較嚴(yán)重的后果，對(duì)患兒及其家庭造成極為沉重的負(fù)擔(dān)[4-5]。 因此，分析窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素對(duì)于人口質(zhì)量的提高具有重要意義。 本研究通過窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素，并構(gòu)建相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，旨在為窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的防治提供理論依據(jù)。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取阜陽市人民醫(yī)院兒內(nèi)科自2019 年1 月至2020 年6 月收治的200 例窒息新生兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)胎兒分娩過程中出現(xiàn)窒息、臍帶繞頸、難產(chǎn)等情況，符合新生兒窒息的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，出生后1 min 的阿氏(Apgar)評(píng)分≤7 分；(2)納入研究時(shí)，新生兒出生時(shí)間≤6 h；(3)新生兒監(jiān)護(hù)人依從性良好，自愿接受相關(guān)監(jiān)測和隨訪，并簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心、肝、腎等重要臟器功能不全；(2)患有可能影響新生兒神經(jīng)發(fā)育和行為的其他原發(fā)疾病，如先天性疾病、遺傳代謝性疾病、大腦發(fā)育畸形、腦室周圍白質(zhì)軟化等；(3)研究期間出現(xiàn)繼發(fā)性腦功能損傷的疾病或事件。 200 例新生兒中，男性110 例，女90 例；胎齡28 ~41 周；出生體質(zhì)量1.12 ~4.15 kg；產(chǎn)婦年齡21 ~38 歲；分娩方式:剖宮產(chǎn)114 例，順產(chǎn)86 例；輕度窒息(出生1 min 的Apgar 評(píng)分為4 ~7 分)155 例，重度窒息(出生1 min的Apgar 評(píng)分為0 ~3 分)45 例。 根據(jù)神經(jīng)發(fā)育異常情況將窒息新生兒分為異常組(n ＝53)及正常組(n ＝147)。 本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)編號(hào):阜醫(yī)倫審(2018)第(059)號(hào)。

1.2 神經(jīng)發(fā)育異常判斷方法 在窒息新生兒治療3 個(gè)月后，采用北京市兒童保健所修訂的蓋澤爾發(fā)育診斷量表(Gesell)中文修訂版[7]評(píng)估患兒的神經(jīng)功能發(fā)育狀況。 Gesell 量表包括:言語能力、動(dòng)作能力、應(yīng)人能力、應(yīng)物能力，均以發(fā)育商(developmental quotient，DQ)來表示，DQ≥86 分為發(fā)育正常，DQ≤85 分為發(fā)育異常。

1.3 資料收集 收集窒息新生兒的性別、出生低體質(zhì)量、是否早產(chǎn)、分娩方式、胎兒宮內(nèi)窘迫、異常妊娠史、孕期疾病、孕期飲酒、父親飲酒、窒息程度及新生兒肺炎等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析篩選窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素。 以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 運(yùn)用R 4.2.0 軟件包及rms 程序包構(gòu)建窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型，計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)，列線圖模型的預(yù)測精準(zhǔn)度應(yīng)用校正曲線和受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的單因素分析 200 例窒息新生兒中有53 例患兒神經(jīng)發(fā)育異常，發(fā)生率為26.5%(53/200)。 兩組患兒的性別、分娩方式、胎兒宮內(nèi)窘迫、異常妊娠史及父親飲酒情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。兩組患兒的出生低體質(zhì)量、是否早產(chǎn)、孕期疾病、孕期飲酒、窒息程度及新生兒肺炎情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。 見表1。

2.2 窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的Logistic 回歸分析 將窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常情況作為因變量，將出生低體質(zhì)量、是否早產(chǎn)、孕期疾病、孕期飲酒、窒息程度及新生兒肺炎等作為自變量(窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育:正常組＝“0”，異常組＝“1”；出生低體質(zhì)量:否＝“0”，是＝“1”；是否早產(chǎn):足月＝“0”，早產(chǎn)＝“1”；孕期疾病:無＝“0”，有＝“1”；孕期飲酒:無＝“0”，偶爾＝“1”；窒息程度:輕度＝“0”，重度＝“1”；新生兒肺炎:否＝“0”，是＝“1”)，進(jìn)行Logistic 回歸分析。 結(jié)果顯示，出生低體質(zhì)量、早產(chǎn)、孕期偶爾飲酒、重度窒息及新生兒肺炎為窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素(P <0.05)。 見表2。

2.3 窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型的建立 基于危險(xiǎn)因素建立窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型(圖1)，總分為45 ~410 分，對(duì)應(yīng)窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的概率為0.1 ~ 0.9；C-index 為0.762(95% 可信區(qū)間:0.724 ~0.800)。 校正曲線同理想曲線擬合度較好(圖2)。列線圖模型的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.740 (圖3)。說明該窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型的預(yù)測精準(zhǔn)度較好。

表1 窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的單因素分析/例(百分率/%)

表2 窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的Logistic 回歸分析

3 討論

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前，全球每年仍約有400 多萬的新生兒死亡，其中，約25%死于新生兒窒息[8]。圍生期胎兒(新生兒)腦代謝旺盛，腦代謝能量可占整體的50%，其所需的葡萄糖及氧氣均依賴于血液供給，產(chǎn)前及分娩中腦組織一旦缺氧，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)無氧酵解增加至3 ~10 倍[9]，無氧酵解進(jìn)而引發(fā)酸中毒，導(dǎo)致或加重腦細(xì)胞的氧化代謝損傷，因此，窒息后存活新生兒可能存在不同程度的神經(jīng)發(fā)育異常，甚至遺留不同程度的智力障礙、腦癱等殘疾。關(guān)于窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的早期診斷十分關(guān)鍵，然而，目前國內(nèi)尚缺乏關(guān)于窒息新生兒神經(jīng)行為異常的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，陸續(xù)有一些研究開始探討窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的早期診斷[10]。 本研究應(yīng)用新生兒行為神經(jīng)功能測定評(píng)分法評(píng)估窒息新生兒神經(jīng)行為的異常，該法可以從應(yīng)物、言語、細(xì)動(dòng)作及大運(yùn)動(dòng)等各方面對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估，能夠反映新生兒的神經(jīng)發(fā)育及治療情況，評(píng)估結(jié)果比較準(zhǔn)確，資料獲取也比較簡單。本研究中，200 例窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)生率為26.5%(53/200)，可見窒息新生兒是神經(jīng)發(fā)育異常的易發(fā)人群，探討窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素，并構(gòu)建相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型具有重要的臨床研究價(jià)值。

圖1 窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型(總分為出生低體質(zhì)量、是否早產(chǎn)、孕期飲酒、窒息程度及新生兒肺炎這5 個(gè)變量軸得分之和，不同總分對(duì)應(yīng)的是不同窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的概率)

圖2 列線圖模型的校正曲線驗(yàn)證

圖3 列線圖模型的ROC 曲線

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出生低體質(zhì)量、早產(chǎn)、孕期偶爾飲酒、重度窒息及新生兒肺炎為窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素(P <0.05)。 沈力等[11]研究報(bào)道，出生低體質(zhì)量和早產(chǎn)容易引起神經(jīng)發(fā)育異常，本研究也得到了與之相似的結(jié)果。 出生低體質(zhì)量的新生兒，其應(yīng)物能力和動(dòng)作能力相對(duì)較弱，從而影響了神經(jīng)發(fā)育。 而早產(chǎn)新生兒由于離開母體過早，腦細(xì)胞增殖的數(shù)量有所減少，大腦的重量相對(duì)較低，進(jìn)而影響了神經(jīng)發(fā)育。 衛(wèi)文艷等[12]研究發(fā)現(xiàn)，孕期飲酒和新生兒肺炎易引起神經(jīng)發(fā)育異常，本研究也發(fā)現(xiàn)了這一結(jié)果。 孕期飲酒可能會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生退行性病變，促使神經(jīng)細(xì)胞變性壞死及凋亡，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的分化造成不利影響，進(jìn)而影響了新生兒的神經(jīng)發(fā)育。 而新生兒肺炎容易引起發(fā)熱或高燒，新生兒持續(xù)處于高熱狀態(tài)下，其大腦會(huì)受到影響，從而引起神經(jīng)發(fā)育異常。 相關(guān)研究報(bào)道，重度窒息是神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素[13-14]，本研結(jié)果與之相似。 重度窒息的新生兒其腦組織缺氧缺血比較嚴(yán)重，進(jìn)而影響腦血管的自主調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，顱內(nèi)壓上升，腦血管灌注壓下降，缺氧缺血進(jìn)一步加重，從而影響了神經(jīng)發(fā)育。

本研究建立了窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型，模型的C-index 為0.762(95%可信區(qū)間:0.724 ~0.800)，校正曲線同理想曲線擬合度較好，列線圖模型的AUC 為0.740，說明該窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型的預(yù)測精準(zhǔn)度較好。 列線圖模型不僅能夠定量化預(yù)測結(jié)局事件，而且具有可讀、可視和操作方便的獨(dú)特優(yōu)勢，醫(yī)務(wù)人員在利用列線圖進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)分析和制定相關(guān)防治措施時(shí)也更為簡便[15-16]。

綜上所述，出生低體質(zhì)量、早產(chǎn)、孕期偶爾飲酒、重度窒息及新生兒肺炎為窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的影響因素。本研究構(gòu)建的窒息新生兒神經(jīng)發(fā)育異常的列線圖模型對(duì)神經(jīng)發(fā)育異常的預(yù)測具有較高的準(zhǔn)確性，且具有可視化和定量化的特點(diǎn)，該模型或許能夠?qū)ι窠?jīng)發(fā)育異常的防治起到積極的作用。 本研究的限制性:本研究是單中心研究，納入的影響因子有限，也許會(huì)存在一些不可控的偏倚。