阿爾茨海默病自主神經(jīng)功能障礙的研究進(jìn)展

熊鋒,梅剛

神經(jīng)退行性疾病中帕金森病、路易體癡呆等的自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)功能障礙發(fā)生率較高,且在合并慢性支氣管肺炎急性發(fā)作、中風(fēng)、心肌梗死和心力衰竭基礎(chǔ)上疊加的ANS功能障礙常?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的后果。與此形成鮮明對(duì)比的是,阿爾茨海默病(AD)患者的ANS功能障礙的相關(guān)研究較少,對(duì)于ANS障礙在AD進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸中的影響尚未得到客觀的描述及重視。因此,本文梳理了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),從AD自主神經(jīng)功能障礙的臨床特征、病理機(jī)制、共病、精神行為癥狀及治療四個(gè)方面做了綜述。

1 AD自主神經(jīng)功能障礙臨床表現(xiàn)

有研究表明ANS 功能障礙可能發(fā)生在 AD早期甚至認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)之前,并隨著疾病的進(jìn)展而加重。臨床表現(xiàn)涉及到ANS的各個(gè)方面[1]。

1.1 體位性低血壓(OH) OH是心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙中最常見的癥狀,其中50%的患者出現(xiàn)頭暈、視物模糊、乏力甚至?xí)炟?。Isik等[2]發(fā)現(xiàn),AD患者發(fā)生OH的幾率為43.2%,患病率隨著年齡的增加而增加,并導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)增加。AD患者的額葉和頂葉腦血流量明顯降低,干擾了垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能,后者活動(dòng)過度,可能導(dǎo)致慢性應(yīng)激適應(yīng)失敗,這將損害交感神經(jīng)對(duì)AD姿勢(shì)改變的反應(yīng),從而導(dǎo)致OH。

1.2 吞咽障礙 吞咽障礙在AD患者中較為常見,有證據(jù)表明,通常涉及吞咽功能的皮質(zhì)區(qū)域是中央前回的外側(cè)部分,額葉額下回的后部、前外側(cè)額葉區(qū)和島葉皮質(zhì)的前部,這些參與正常吞咽的皮質(zhì)區(qū)域在AD 中是明顯萎縮的[3]。因此,AD 的皮質(zhì)病理過程涉及吞咽皮質(zhì)區(qū)域被認(rèn)為是導(dǎo)致本病吞咽困難的主要原因。

1.3 便秘 AD患者中有4.3%～17.2% 出現(xiàn)便秘。Blane等[4]研究提示AD 的病理狀態(tài)通過改變粘蛋白分泌、核受體下游信號(hào)傳導(dǎo)通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)等方面的變化,誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致便秘。此外,腸道縱行肌的收縮受乙酰膽堿的調(diào)節(jié),AD 的膽堿能功能缺失,可能是原因之一。

1.4 排尿障礙 AD額葉病變使橋腦膀胱控制中心喪失功能,癥狀多表現(xiàn)為尿頻、尿急、急迫性尿失禁(UI)。Ransmayr等[5]的研究表明,12%的AD患者有UI的癥狀,40%的AD患者逼尿肌過于活躍。UI 的患病率隨著AD疾病進(jìn)展而增加,可能與AD患者嚴(yán)重的認(rèn)知和身體功能障礙有關(guān),因?yàn)樗麄冸y以識(shí)別何時(shí)何地排空及轉(zhuǎn)移到廁所[5]。

1.5 性功能障礙 AD最常見的性功能障礙(SD)是性冷漠,有研究報(bào)道,53%的男性AD患者有勃起功能障礙(ED),原因是AD疾病的惡化破壞了介導(dǎo)興奮和或勃起的必要途徑[6]。然而,一小部分表現(xiàn)出不適當(dāng)?shù)男孕袨槿缧杂哼M(jìn),是癡呆癥最具挑戰(zhàn)性和壓力的癥狀之一。癡呆患者中性欲亢進(jìn)的流行在不同的研究中報(bào)道的范圍在 2% 和 30% 之間。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)男性比女性更有可能表現(xiàn)出性欲亢進(jìn),男性主要表現(xiàn)為行為,女性則表現(xiàn)為言語。

1.6 異常排汗 有研究表明27%的AD患者存在出汗障礙[7]。在 AD 中,包括下丘腦核在內(nèi)的許多皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)存在神經(jīng)元丟失,支配汗腺的膽堿能交感神經(jīng)元功能喪失,這導(dǎo)致汗腺對(duì)突觸后作用的膽堿擬態(tài)反應(yīng)的“繼發(fā)性”低敏感性,這使他們更容易受到熱應(yīng)激的影響[7]。

1.7 睡眠障礙 AD睡眠障礙主要表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)改變、夜間睡眠碎片化、夜間睡眠持續(xù)時(shí)間減少、晝間小睡甚至睡眠周期倒置。睡眠障礙影響大約 25%～60% 的AD患者。研究發(fā)現(xiàn),AD中快速動(dòng)眼睡眠異?？赡芘c腦干和前腦中膽堿能結(jié)構(gòu)的退化有關(guān)[8]。

2 AD自主神經(jīng)功能障礙的病理改變

研究認(rèn)為ANS 功能障礙的發(fā)生主要與中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損的神經(jīng)解剖損傷(結(jié)構(gòu)和功能)和/或神經(jīng)化學(xué)改變有關(guān)。中樞自主神經(jīng)區(qū)域?qū)ψ灾魃窠?jīng)功能施加控制,并調(diào)節(jié)認(rèn)知、行為和內(nèi)分泌反應(yīng)[9]。 自主神經(jīng)相關(guān)的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(杏仁核、下丘腦、外側(cè)核、丘腦、紋狀體,腦干等)似乎完全參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程[9]。杏仁核在AD中顯示出明顯體積萎縮,神經(jīng)元損失高達(dá) 50%。腦干中的自主神經(jīng)核也表現(xiàn)出神經(jīng)退行性變化,包括有幾個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)核、中腦水管周圍灰質(zhì)、橋腦臂旁核復(fù)合體和延髓中間網(wǎng)狀區(qū)。

在AD中,除了中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能改變以外,神經(jīng)化學(xué)改變,主要是膽堿能系統(tǒng)受到影響,島葉乙酰膽堿酯酶活性增加,皮質(zhì)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性下降,隨后膽堿能突觸傳遞缺陷,也可引起自主神經(jīng)功能失調(diào)。在早期 AD 患者中,有人推測(cè)膽堿能缺乏不是由于基底前腦膽堿能細(xì)胞死亡,而是由于皮質(zhì)投射區(qū)內(nèi)突觸接觸的喪失。當(dāng)膽堿能活性不足時(shí),影響了交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能[10]。

雖然研究較少,但仍有證據(jù)證實(shí)周圍神經(jīng)系統(tǒng)也參與AD自主神經(jīng)功能失調(diào)。在這些患者中,心率變異分析(與血液中乙酰膽堿酯酶活性水平相關(guān))降低已被證實(shí),表明除中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之外,外周自主神經(jīng)系統(tǒng)也受到損害[11]。有研究[12]發(fā)現(xiàn)在 AD 患者中,松果體內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的多巴胺 β-羥化酶免疫染色發(fā)現(xiàn)異常腫脹的免疫反應(yīng)纖維,類似于這些患者海馬體中出現(xiàn)的神經(jīng)異常。由于松果體包含起源于頸上神經(jīng)節(jié)的去甲腎上腺素能神經(jīng)軸突叢,這一發(fā)現(xiàn)可能證明在 AD 中外周去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)也受到損害[12]。

3 AD共病導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能障礙

AD多起病于老年期,故合并很多軀體疾病,且常聯(lián)合使用多種藥物,這些藥物可能會(huì)干擾自主神經(jīng)功能。 在一項(xiàng)大型研究中,納入了不同類型的癡呆患者以及在過去3個(gè)月中出現(xiàn)的提示暈厥的短暫意識(shí)喪失的患者,高血壓是最常見的合并癥(74.5%),每個(gè)患者平均使用3種抗高血壓藥物。用于治療高血壓的藥物可以誘發(fā)或惡化OH。其中,α和β受體阻滯劑、中樞交感神經(jīng)阻滯劑、硝酸鹽類、利尿劑以及血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和利尿劑或硝酸鹽類的組合易導(dǎo)致發(fā)生與OH相關(guān)的暈厥,因此臨床上在開具此類處方時(shí)須注意監(jiān)測(cè)。值得注意的是,這些患者沒有報(bào)告典型的OH癥狀(如頭暈),而是有認(rèn)知波動(dòng)、過度嗜睡、緩慢下降而沒有失去意識(shí)和疲勞,這可能被誤解為癡呆癥狀,導(dǎo)致抗癡呆治療方案的不必要改變和延誤OH的正確管理。

老年人的另一個(gè)主要合并癥是糖尿病,患病率為 9%～25.7%。糖尿病被認(rèn)為是與神經(jīng)病變相關(guān)自主神經(jīng)紊亂的常見原因。在非胰島素依賴型糖尿病患者中,副交感神經(jīng)功能障礙患病率從基線時(shí)的4.9%上升到10年隨訪時(shí)的65%,而交感神經(jīng)功能障礙從5年時(shí)的6.8% 上升到10年隨訪時(shí)的 24.4%。此外,還有研究描述了糖尿病治療藥物(降糖藥和胰島素)引起的自主神經(jīng)功能紊亂。

乙酰膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)是 AD 認(rèn)知癥狀治療最常用的藥物。有研究表明,多奈哌齊增加突觸前對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制反過來又增強(qiáng)了副交感神經(jīng)從而誘導(dǎo)了OH[13]。多奈哌齊引起的心率變異分析的顯著降低也表明了多奈哌齊對(duì)心血管自主控制的負(fù)面影響。

多項(xiàng)研究表明,ChEIs不僅對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響,在外周也有活性。Gill 等[14]報(bào)道了這一點(diǎn),他們發(fā)現(xiàn)大約有 7% 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)導(dǎo)致UI,并且可能會(huì)明顯惡化。

精神行為癥狀(BPSD)在AD患者中的發(fā)生率可高達(dá)90%。盡管非藥物干預(yù)如認(rèn)知刺激訓(xùn)練、音樂治療等被推薦為一線治療。但約50%的患者出現(xiàn)幻覺、妄想及行為障礙(如激動(dòng)和攻擊)等。而抗精神病藥是減少這類BPSD和行為障礙的臨床首選藥物。有研究表明使用抗精神病藥物會(huì)增加吞咽的潛伏期并增加吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑和其他藥物相比,只有使用氯氮平和三環(huán)類抗抑郁藥才能降低心率變異分析。Hattori等[15]得出結(jié)論,喹硫平、奧氮平、利培酮和阿立哌唑可誘導(dǎo)自主神經(jīng)功能障礙,尤其是喹硫平。

4 AD自主神經(jīng)功能障礙與精神行為癥狀

有研究在發(fā)生自主神經(jīng)障礙的AD患者中進(jìn)行反映前額葉和顳葉皮質(zhì)功能障礙的神經(jīng)精神測(cè)試,結(jié)果存在BPSD如妄想、冷漠和異常運(yùn)動(dòng)行為[16]。

神經(jīng)影像學(xué)研究表明腦白質(zhì)高信號(hào)可能通過破壞調(diào)節(jié)情緒的大腦區(qū)域之間的神經(jīng)連接而導(dǎo)致抑郁,并且OH可能是白質(zhì)高信號(hào)的一個(gè)危險(xiǎn)因素[17]。在老年人中,32.5% OH 患者表現(xiàn)出有臨床意義的抑郁癥狀。其他研究發(fā)現(xiàn)UI與情緒和行為問題之間存在聯(lián)系,泌尿系統(tǒng)疾病會(huì)使情緒和行為障礙的發(fā)生率增加3～4 倍[18]。許多精神心理障礙可能與ED并存,有時(shí)很難確定ED是否是該障礙的原因,反之亦然。

鑒于AD中BPSD的復(fù)雜性和多因素性質(zhì),沒有一種普遍的干預(yù)措施能顯著降低這些疾病的發(fā)病率。然而,通過對(duì)AD患者自主神經(jīng)障礙的識(shí)別處理,及早提出一些干預(yù)措施可以改善自主神經(jīng)障礙引起的精神行為問題,對(duì)于AD患者預(yù)后尤其生活質(zhì)量有著重要意義。

5 AD自主神經(jīng)功能障礙治療

很少有臨床試驗(yàn)研究 ANS 功能障礙的治療,特別是在癡呆中。目前有一些證據(jù)來源于老年人健康的管理,也有一些證據(jù)來源于對(duì)帕金森病和路易體癡呆的ANS功能障礙的治療策略。

5.1 OH的治療 包括給藥物干預(yù)和藥物治療。除了ANS功能障礙之外,OH的其他原因,如脫水和藥物不良反應(yīng),應(yīng)該給予相應(yīng)對(duì)癥處理。研究顯示抗高血壓藥物與OH之間存在關(guān)聯(lián),停用抗高血壓藥物的患者OH的患病率降低。如果非藥物措施效果不明顯時(shí),那么可能需要藥物干預(yù)。鹽酸米多君是英國唯一獲得許可的OH治療藥物。作為大多數(shù)神經(jīng)退行性癡呆患者認(rèn)知改善的一線用藥,ACEI已被建議用于治療OH。

5.2 吞咽困難的管理 通常包括飲食調(diào)整以及姿勢(shì)改變。與稀的或花蜜增稠的液體相比,喂食蜂蜜增稠液體的AD患者的誤吸率降低。癡呆癥患者很難實(shí)施姿勢(shì)改變,因此姿勢(shì)改變可能不是一種有效的治療策略。吞咽困難管理的另一個(gè)方面涉及康復(fù),但目前關(guān)于癡呆患者口腔康復(fù)管理的證據(jù)有限。此外,重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) 已被研究用于促進(jìn)改善吞咽功能[19]。

5.3 便秘 非藥物干預(yù)可能有助于便秘的初期治療，這些措施包括增加飲食中的纖維量,增加液體攝入量和增加體力活動(dòng)。對(duì)可能加重便秘的藥物,如抗膽堿能藥物和阿片類藥物應(yīng)注意觀察。如果需要藥物治療,應(yīng)使用侵入性最小的選擇,并定期檢查對(duì)藥物治療的持續(xù)需求。藥理學(xué)干預(yù)包括使用瀉藥。

5.4 尿路癥狀 ANS功能障礙的尿路癥狀可能與逼尿肌活動(dòng)過度或活動(dòng)不足有關(guān)，非藥物干預(yù)包括增加液體攝入量。膀胱訓(xùn)練可能有幫助。由于抗毒蕈堿藥物可能會(huì)對(duì)癡呆患者認(rèn)知功能產(chǎn)生不良反應(yīng),因此應(yīng)避免使用。

5.5 性功能障礙 陰莖勃起功能障礙、射精問題和難以達(dá)到高潮在ANS功能障礙中很常見，應(yīng)該考慮壓力、抑郁、焦慮和藥物治療等因素。利尿劑、β受體阻滯劑和選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑都會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙；治療的選擇包括 PDE5抑制劑、陰莖海綿體內(nèi)注射療法、尿道內(nèi)前列腺素栓和外科陰莖假體置入。當(dāng)選擇PDE5抑制劑時(shí),應(yīng)盡量使用短效藥物如西地那非,可減少發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

5.6 出汗過多 在帕金森病患者中很常見，目前還沒有治療試驗(yàn),但是最近一個(gè)德爾福專家小組達(dá)成了共識(shí),認(rèn)為患者可以使用寬松的衣服、棉被來防止盜汗或使用止汗劑,以及去除酒精、辛辣的食物和炎熱的房間等誘因。

6 結(jié)語

ANS功能障礙貫穿AD的整個(gè)病程,并與AD發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)；因此有必要進(jìn)一步的研究來證實(shí)兩者的相互關(guān)系及影響,有利于進(jìn)一步降低AD并發(fā)其他軀體疾病的風(fēng)險(xiǎn),有效提高生存率,改善AD患者生活質(zhì)量,減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。