骨科手術(shù)神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的研究進展*

李美紅， 姚文龍， 萬 里， 張傳漢

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院麻醉學(xué)教研室，武漢430030

隨著超聲可視化技術(shù)的發(fā)展，外周神經(jīng)阻滯在骨科手術(shù)中的應(yīng)用較為普遍。眾所周知，在神經(jīng)阻滯期間患者對疼痛沒有感覺，但是臨床上觀察到部分患者在神經(jīng)阻滯作用消退后出現(xiàn)了劇烈的疼痛。國外學(xué)者根據(jù)神經(jīng)阻滯前后疼痛評分具有顯著性差異的特點，將神經(jīng)阻滯恢復(fù)期出現(xiàn)的疼痛稱為反跳痛(rebound pain)[1-5]。然而，中文里“反跳痛”在外科中應(yīng)用較多，被認為是腹膜刺激征的一種表現(xiàn)。為了與此現(xiàn)象區(qū)別，根據(jù)神經(jīng)阻滯恢復(fù)期疼痛的特點，將神經(jīng)阻滯后患者出現(xiàn)的這一劇烈疼痛現(xiàn)象稱為“神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛”。爆發(fā)痛(breakthrough pain)最初見于癌癥患者，是指在應(yīng)用阿片類藥物將疼痛控制在患者能夠耐受的水平基礎(chǔ)上突然出現(xiàn)的劇烈疼痛，超出了患者先前持續(xù)性存在的疼痛程度，稱為癌性爆發(fā)痛[6-7]。神經(jīng)阻滯后疼痛與癌性爆發(fā)痛的特點類似，均表現(xiàn)為先前不痛或者患者存在可以忍受的疼痛，而后突然出現(xiàn)劇烈疼痛，在短時間內(nèi)達到峰值，持續(xù)時間短，且不緩解。近年的臨床研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛比較常見，其發(fā)生率高達52%[8]。爆發(fā)痛作為神經(jīng)阻滯后的一種嚴重并發(fā)癥，不僅增加患者術(shù)后對阿片類藥物的需要量，甚至?xí)窒窠?jīng)阻滯所帶來的整體獲益，嚴重影響患者的術(shù)后康復(fù)。本文就骨科手術(shù)神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的臨床表現(xiàn)及診斷、危險因素、發(fā)生機制、預(yù)防與治療的最新進展做一綜述，以期為臨床合理利用神經(jīng)阻滯作為輔助鎮(zhèn)痛提供指導(dǎo)。

1 神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的臨床表現(xiàn)及診斷

神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛主要表現(xiàn)為在神經(jīng)阻滯恢復(fù)期8～24 h內(nèi)患者突然出現(xiàn)的劇烈疼痛，數(shù)字評估量表(numerical rating scale，NRS)≥7分，持續(xù)時間3～6 h，疼痛性質(zhì)多呈燒灼樣、電擊樣、針刺樣或麻木感，在靜息或者運動狀態(tài)都可發(fā)生[3-5，9]。Williams等[1]首次提出反跳痛評分(rebound pain score，RPS)，即神經(jīng)阻滯作用消失后的第1個12 h內(nèi)最高疼痛評分減去神經(jīng)阻滯作用消失前12 h的最低疼痛評分，從而使爆發(fā)痛得以量化。但這需要患者做疼痛日記，且目前缺乏一個確切的發(fā)生爆發(fā)痛的臨界值，即RPS大于幾分認為是神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛。Barry等[10]報道了一種改良的RPS，即神經(jīng)阻滯發(fā)揮作用時患者在麻醉后恢復(fù)時(PACU)的最后一次疼痛評分與神經(jīng)阻滯24 h內(nèi)患者報告的最高疼痛評分之間的差值。與前者相比，改良的RPS明確了觀察爆發(fā)痛的具體時間(24 h內(nèi))，消除了前者關(guān)于外周神經(jīng)阻滯何時作用消失的主觀判斷。另外，該方法也排除了神經(jīng)阻滯失敗或者阻滯不全而造成患者術(shù)后疼痛的情況，即神經(jīng)阻滯后患者在PACU評估為輕度疼痛(NRS疼痛分數(shù)≤3分)，在24 h內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橹囟忍弁?NRS疼痛分數(shù)≥7分)，才認為患者發(fā)生了神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛。

2 神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的危險因素

神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛是術(shù)后一種急性劇烈的疼痛，其產(chǎn)生與患者、手術(shù)、麻醉等因素密切相關(guān)。

2.1 患者因素

神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的發(fā)生與患者的年齡、性別和術(shù)前慢性疼痛的程度有關(guān)。最近一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，超聲引導(dǎo)下腘窩坐骨神經(jīng)阻滯行踝關(guān)節(jié)骨折內(nèi)固定術(shù)時，年輕人(20～60歲)和老年人(≥60歲)在神經(jīng)阻滯作用消失后疼痛均可達到中度以上水平，但年輕人重度疼痛(NRS≥7分)的發(fā)生率顯著高于老年人(67%vs.9%)[4]，這說明年輕患者更容易出現(xiàn)爆發(fā)痛，可能是由于隨著年齡的增長，對疼痛敏感性降低[11]。女性也是發(fā)生術(shù)后嚴重疼痛的高危人群，研究表明女性術(shù)后疼痛控制不良的發(fā)生率比男性高30%，這可能是因為復(fù)雜的社會心理因素以及女性對疼痛的主觀感受和體驗與男性不同[12]。此外，術(shù)后疼痛強度與術(shù)前慢性疼痛的嚴重程度有關(guān)[13]，術(shù)前存在慢性疼痛的患者術(shù)后出現(xiàn)劇烈疼痛的可能性更大，這可能是與長期疼痛造成中樞和外周敏化有關(guān)。

2.2 手術(shù)因素

手術(shù)部位和手術(shù)類型與爆發(fā)痛的產(chǎn)生有一定的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)手術(shù)發(fā)生神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛更為常見，且肩關(guān)節(jié)手術(shù)較膝關(guān)節(jié)手術(shù)術(shù)后爆發(fā)痛評分更高，關(guān)節(jié)鏡下肩袖修補術(shù)較其他手術(shù)類型術(shù)后疼痛更為嚴重[14]。

2.3 麻醉因素

一項隨機對照研究將接受踝關(guān)節(jié)骨折內(nèi)固定術(shù)的患者分為全身麻醉組與腘窩坐骨神經(jīng)阻滯復(fù)合靜脈鎮(zhèn)靜組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與全身麻醉組相比，腘窩坐骨神經(jīng)阻滯組在術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)了爆發(fā)痛，疼痛評分顯著增高(39.5vs.62.8)[15]。Kim等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與患者自控肌間溝持續(xù)性留置導(dǎo)管鎮(zhèn)痛相比，單次肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯在術(shù)后12和24 h發(fā)生了爆發(fā)痛。

3 骨科手術(shù)神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛

神經(jīng)阻滯在骨科四肢的手術(shù)中應(yīng)用廣泛，無論上肢或者下肢手術(shù)患者術(shù)后均可能會發(fā)生爆發(fā)痛，但上肢手術(shù)后爆發(fā)痛的發(fā)生率較下肢手術(shù)高[10]。

在上肢手術(shù)中，最常用的是臂叢神經(jīng)阻滯，分為肌間溝入路、腋路、鎖骨上入路及鎖骨下入路。研究發(fā)現(xiàn)上肢骨折在神經(jīng)阻滯下行復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后，48.8%患者術(shù)后發(fā)生了爆發(fā)痛[17]，平均NRS評分高達8分。一項隨機對照研究將接受橈骨遠端骨折內(nèi)固定術(shù)的患者分別給予肌間溝入路臂叢神經(jīng)阻滯與全身麻醉，發(fā)現(xiàn)盡管在術(shù)后2 h臂叢神經(jīng)阻滯組的疼痛評分低于全身麻醉組，但在術(shù)后12、24 h臂叢神經(jīng)阻滯組疼痛評分顯著升高，如術(shù)后12 h臂叢神經(jīng)阻滯組視覺模擬評分為(6.3±2.4)分，高于全身麻醉組(3.8±1.9)分；術(shù)后24 h臂叢神經(jīng)阻滯組視覺模擬評分(5.3±2.5)分，也高于全身麻醉組(3.8±2.2)分[18]，說明臂叢神經(jīng)阻滯恢復(fù)期出現(xiàn)了嚴重的爆發(fā)痛。

在下肢手術(shù)中，常用的阻滯方法是腰叢或股神經(jīng)聯(lián)合坐骨神經(jīng)阻滯，用于膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、股骨、脛腓骨骨折等手術(shù)[19]。隨機對照臨床試驗中將踝關(guān)節(jié)骨折手術(shù)患者分別給予周圍神經(jīng)阻滯與腰麻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與腰麻組相比，周圍神經(jīng)阻滯組患者術(shù)后發(fā)生爆發(fā)痛，導(dǎo)致術(shù)后阿片類藥物消耗量增加[20]。在一項前瞻性的觀察研究中，采用超聲引導(dǎo)腘窩坐骨神經(jīng)和隱神經(jīng)阻滯行踝關(guān)節(jié)骨折內(nèi)固定術(shù)，術(shù)中給予丙泊酚鎮(zhèn)靜，術(shù)后患者接受嗎啡自控鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在神經(jīng)阻滯效果消退后出現(xiàn)了持續(xù)3～6 h的爆發(fā)痛，疼痛水平在中等程度以上的患者達到了80%(16/20)[4]。

4 神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的病理生理機制

神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的病理生理機制尚不明確，但不同爆發(fā)痛之間在痛覺傳導(dǎo)通路方面可能存在類似的機制。爆發(fā)痛并不僅發(fā)生于神經(jīng)阻滯后，如前面介紹的癌性爆發(fā)痛，此外還有分娩過程出現(xiàn)爆發(fā)痛以及瑞芬太尼輸注后爆發(fā)痛等[21-22]。目前認為神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛可能與神經(jīng)阻滯后局部炎癥反應(yīng)增強、局麻藥藥毒性及各種因素導(dǎo)致的神經(jīng)損傷有關(guān)。

4.1 炎癥性疼痛機制

神經(jīng)炎癥的特征是炎癥細胞的激活以及促炎性細胞因子的分泌增加。研究表明外周神經(jīng)阻滯可以易化手術(shù)切口引起的急性炎癥反應(yīng)，檢測發(fā)現(xiàn)在手術(shù)切口附近中性粒細胞和巨噬細胞浸潤、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和前列腺素E2(PGE2)上調(diào)[23]。在大鼠實驗中，坐骨神經(jīng)周圍注射0.5%羅哌卡因0.2 mL可引起有髓神經(jīng)纖維和軸突變性，增加炎癥因子白介素6(IL-6)和白介素1β(IL-1β)[24]，這說明神經(jīng)阻滯在發(fā)揮作用時可抑制傷害性信號的傳導(dǎo)，但局部的炎癥反應(yīng)依然存在且有所增強，因此在神經(jīng)阻滯的恢復(fù)期，大量的炎癥細胞浸潤及炎癥因子的增加，使痛覺信號傳入沖動增強。小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫反應(yīng)的重要細胞，在神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[25]。小膠質(zhì)細胞作為神經(jīng)損傷的第一反應(yīng)者，它和非神經(jīng)組織中的巨噬細胞一樣具有強大的可塑性，使其在病原體暴露以及神經(jīng)損傷時高效地作出反應(yīng)，改變相應(yīng)的自身表型和功能，產(chǎn)生不同的活化作用，分泌不同的炎癥因子，與神經(jīng)元細胞密切聯(lián)系，相互作用促進疼痛的發(fā)生發(fā)展[26]，研究發(fā)現(xiàn)布比卡因和利多卡因在組織損傷以后均可以激活環(huán)氧合酶2(COX-2)基因的表達以及促進PGE2的釋放，引起炎癥性疼痛[27]。綜上，爆發(fā)痛的發(fā)生機制可能是局麻藥易化傷口周圍的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎癥因子，通過神經(jīng)末梢傳到脊髓，引起脊髓中小膠質(zhì)細胞的活化并釋放炎癥分子，再通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)痛覺信號的傳導(dǎo)，進而出現(xiàn)爆發(fā)痛(圖1)。然而，該機制并不能解釋為什么只有部分患者發(fā)生了神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛。因此，爆發(fā)痛仍有其他的機制。

圖1 爆發(fā)痛炎癥性疼痛機制Fig.1 Inflammatory mechanism of breakthrough pain

4.2 局麻藥神經(jīng)毒性

大量研究發(fā)現(xiàn)，局麻藥具有神經(jīng)毒性[28]。它們可能通過激活不同的信號通路，引起神經(jīng)元凋亡或死亡。目前認為，局麻藥神經(jīng)毒性的機制主要包括：鈣離子通道的功能失調(diào)、Caspase通路的活化、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑以及PI3K-Akt通路等[29]。局麻藥除直接作用于神經(jīng)元細胞外，也可通過其周圍的支持細胞如星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Xing等[30]發(fā)現(xiàn)使用臨床濃度的布比卡因會損害星形膠質(zhì)細胞的線粒體功能，抑制星形膠質(zhì)細胞對谷氨酸的攝取，從而提高谷氨酸濃度，間接導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度的增加，引起神經(jīng)毒性。為了增強神經(jīng)阻滯效果、延長神經(jīng)阻滯時間，會在局麻藥中加入佐劑，但已有研究發(fā)現(xiàn)部分佐劑會加重局麻藥的毒性作用，如咪達唑侖，體外實驗顯示其可加強局麻藥的神經(jīng)毒性[31]。

4.3 神經(jīng)損傷機制

神經(jīng)阻滯下行骨科手術(shù)導(dǎo)致神經(jīng)損傷的機制復(fù)雜，與神經(jīng)阻滯操作、手術(shù)以及患者等因素都相關(guān)。Kolarczyk和Lavand’homme等[2-3]認為神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛是在無傷害性刺激傳入的情況下，神經(jīng)阻滯效果消失后，由手術(shù)創(chuàng)傷所引起的機械性疼痛。有報道表明在進行神經(jīng)阻滯穿刺操作以及在手術(shù)的過程中均可引起神經(jīng)損傷。與傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯方法相比，超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯可以很大程度上避免神經(jīng)損傷。然而由于神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的變異、患者肥胖等因素并不能完全避免，且局麻藥神經(jīng)內(nèi)注射可引起神經(jīng)束間的壓力升高，加重神經(jīng)損傷[32]。此外，神經(jīng)阻滯穿刺針的長短及進針方向等都可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷。在手術(shù)過程中，外科醫(yī)生的操作可能造成神經(jīng)牽拉、壓迫、缺血等，造成神經(jīng)損傷[32-33]，術(shù)中特殊的體位也可能導(dǎo)致神經(jīng)受壓。術(shù)前存在神經(jīng)病變的患者，術(shù)后神經(jīng)損傷的概率會大大增加。研究表明，糖尿病神經(jīng)病變的患者在神經(jīng)阻滯后發(fā)生神經(jīng)損傷的概率是正常人的10倍以上[34]。

5 預(yù)防與治療

5.1 預(yù)防

臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，盡管有神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的存在，但是患者對神經(jīng)阻滯的滿意度非常高，他們表示再次手術(shù)時仍會選擇神經(jīng)阻滯技術(shù)[8]。因此，臨床應(yīng)用神經(jīng)阻滯時，應(yīng)揚長避短，有效預(yù)防神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的發(fā)生具有重要意義。延長神經(jīng)阻滯時間、減輕局部炎癥反應(yīng)是目前預(yù)防神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的重要手段。首先，局麻藥中添加地塞米松、右美托咪定等佐劑。Fang等[17]和Morita等[35]研究均發(fā)現(xiàn)局麻藥中添加地塞米松可以降低爆發(fā)痛的發(fā)生率，延遲爆發(fā)痛的發(fā)生時間，改善患者術(shù)后睡眠質(zhì)量，提高患者的滿意度。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)開始時靜脈單次給予16 mg地塞米松，能有效減輕臂叢阻滯行橈骨遠端骨折內(nèi)固定的患者術(shù)后24 h內(nèi)最高疼痛評分，降低爆發(fā)痛發(fā)生率，延長神經(jīng)阻滯時間[36]。另外，研究發(fā)現(xiàn)局麻藥中添加右美托咪定也可降低爆發(fā)痛的發(fā)生率，減輕爆發(fā)痛的強度[37]。此外，研究發(fā)現(xiàn)無論是局部還是全身應(yīng)用氯胺酮均可延長阻滯時間，降低爆發(fā)痛的發(fā)生率，但靜脈應(yīng)用氯胺酮患者術(shù)后出現(xiàn)幻覺的比例增加[38]。其次，采用連續(xù)神經(jīng)阻滯或長效局麻藥延長神經(jīng)阻滯時間。研究發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)阻滯技術(shù)聯(lián)合、連續(xù)神經(jīng)阻滯較單次神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果好，且術(shù)后爆發(fā)痛的發(fā)生率更低[16，39]。研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用對乙酰氨基酚可緩解全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的疼痛[40]，但也有研究發(fā)現(xiàn)非甾體類鎮(zhèn)痛藥物并不能預(yù)防神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的發(fā)生。最后，術(shù)前應(yīng)充分評估患者有無外周神經(jīng)病變，在神經(jīng)阻滯時應(yīng)規(guī)范操作，避免神經(jīng)內(nèi)注射或者血管損傷，術(shù)中避免過度擠壓牽拉神經(jīng)等都可能預(yù)防神經(jīng)阻滯術(shù)后爆發(fā)痛的發(fā)生。

5.2 治療

神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛一旦發(fā)生，應(yīng)按照急性疼痛處理。根據(jù)疼痛程度選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物(如阿片類藥物、非甾體類鎮(zhèn)痛藥等)。理想的藥物應(yīng)與爆發(fā)痛的特點相匹配，起效迅速，持續(xù)時間短，不良反應(yīng)性小等優(yōu)點。另外，需采用多模式鎮(zhèn)痛方式，如聯(lián)合不同類型的鎮(zhèn)痛藥物、使用連續(xù)神經(jīng)阻滯等技術(shù)，積極處理術(shù)后中、重度疼痛，可避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，有利于患者早期進行功能鍛煉。

6 展望

骨科手術(shù)選擇神經(jīng)阻滯麻醉時，應(yīng)充分考慮到術(shù)后爆發(fā)痛這一問題。針對高風(fēng)險人群，應(yīng)做好宣教和預(yù)防工作，一旦發(fā)生需及時處理。未來的研究方向包括神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的發(fā)生是否與局麻藥的種類或濃度有關(guān)、是否與神經(jīng)阻滯的效果有關(guān)、是否因為神經(jīng)阻滯效果完善而在神經(jīng)阻滯恢復(fù)期更容易發(fā)生爆發(fā)痛、術(shù)后爆發(fā)痛是否會發(fā)展成慢性術(shù)后疼痛以及神經(jīng)阻滯后爆發(fā)痛的具體機制，這些問題有待進一步探討。