早期鼻咽癌調(diào)強(qiáng)適形放射治療的長期療效及不良反應(yīng)

殷 歡 薛 芬 何霞云 孟曉燕△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032；3上海市放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200032）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）具有獨(dú)特的地理發(fā)病模式，中國年發(fā)病率約為3.26/10萬人，在華南地區(qū)最為流行［1］。NPC 的發(fā)病原因可能與EB 病毒感染、遺傳傾向和環(huán)境等因素有關(guān)。NPC 一旦確診，70%以上已是Ⅲ～Ⅳ期［2］。EBVDNA 篩查、鼻咽磁共振、鼻咽內(nèi)窺鏡有助于發(fā)現(xiàn)早期病例［3-4］。NPC 對放療敏感性較高，早期發(fā)現(xiàn)、早期放療能取得較好的療效，特別是Ⅰ、Ⅱ期NPC 患者相比晚期NPC 患者能取得更好的生存率和控制率［5-6］。目前5 年以上NPC 的隨訪結(jié)果報(bào)道不多，且不同亞組各有特點(diǎn)，基于這個(gè)前提，我們進(jìn)行了這項(xiàng)回顧性研究，以全面評估早期NPC 患者接受調(diào)強(qiáng)適 形 放 射 治 療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的長期結(jié)果。

資料和方法

一般臨床資料回顧性分析2005 年6 月至2015 年12 月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受IMRT的210 例經(jīng)活檢證實(shí)的Ⅰ～Ⅱ期初治NPC 患者。入組患者均簽署知情同意書，該研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號：090371-5）。所有患者經(jīng)過詳細(xì)病史詢問、體格檢查、血液常規(guī)、生化檢查、鼻咽MRI、頸部MRI/CT、胸部正側(cè)位片/CT、腹部超聲檢查或CT/MRI、鼻咽鏡檢查、鼻咽病理學(xué)。全組患者中位年齡49 歲（19～72歲），其中男性151 例（71.9%），女性59 例（28.1%），卡氏評分90 分及以上的133 例（63.3%）、卡氏評分70～80 分的77 例（36.7%），絕大多數(shù)患者病理為非角化性癌（占97.6%）。根據(jù)美國第8 版癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)重新分期，Ⅰ期患者有35例，Ⅱ期患者175 例，其 中T1 期79 例（37.6%），T2 期131 例（62.4%），N0期69例（32.9%），N1期141例（67.1%）。

治療方法患者仰臥于平板體架，墊適當(dāng)頭枕，頭頸肩熱塑體膜固定后行定位CT。CT 掃描范圍為頭頂至鎖骨下緣下3 cm，層距3～5 mm，將增強(qiáng)掃描圖像通過網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)接?jì)劃系統(tǒng)，制定IMRT 治療計(jì)劃。在定位CT 和磁共振融合圖上勾畫靶區(qū)和正常組織。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）包括原發(fā)性鼻咽腫瘤和陽性頸部淋巴結(jié)。計(jì)劃靶區(qū)體積（planning target volume of GTV，PTVG）為GTV 外放5 mm。亞臨床區(qū)（clinical target volume，CTV）包括鼻咽、咽后淋巴結(jié)、咽旁間隙，后l/3 的上頜竇和鼻腔、斜坡前部、翼板、蝶竇下部。頸部引流區(qū)：所有患者包括Ⅱ、Ⅲ和Ⅴa 區(qū)，N1 患者的還包括Ⅳ～Ⅴb 區(qū)。處方劑量：PTV-G 為66 Gy/30 Fx，PTV60（高危CTV+5 mm）為60 Gy/30 Fx。PTV54（低危CTV+5 mm）為54 Gy/30 Fx。采用的分割方式為：每天1 次，每周5 天。

Ⅰ期及部分Ⅱ期共97 例患者予單純IMRT，64.6%（113/175）Ⅱ期患者給予鉑類化療，包括同步化療±誘導(dǎo)/輔助化療。誘導(dǎo)化療和輔助化療方案包括GP（吉西他濱每日1 g/m2，第1、8 天；順鉑每日25 mg/m2，第1～3 天）、TPF（多 西 紫 杉 醇 每 日60 mg/m2，第1 天；順鉑每日25 mg/m2，第1～3 天；5-氟尿嘧啶每日0.5 g/m2，持續(xù)輸注120 h）和PF（順鉑每日25 mg/m2，第1～3 天；5-氟尿嘧啶每日0.5 g/m2，持續(xù)輸注120 h）。同步化療方案：每周方案，順鉑每日30～40 mg/m2；或3 周方案，順鉑每日80 mg/m2。誘導(dǎo)化療后3 周實(shí)施IMRT，放療結(jié)束后4 周予輔助化療。

隨訪方法治療結(jié)束后進(jìn)入門診隨訪階段，隨訪截止時(shí)間為2021 年6 月，根據(jù)RTOG/EORTC 標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)放療相關(guān)的急性和晚期反應(yīng)。第1～2 年每3個(gè)月進(jìn)行1 次隨訪，第3～5 年每6 個(gè)月1 次隨訪，以后為每年1 次隨訪。常規(guī)隨訪包括詢問病史、體檢和間接鼻咽鏡檢查。隨訪期間，胸部CT 和腹部超聲檢查每年進(jìn)行1 次、鼻咽MRI 每6～12 個(gè)月進(jìn)行1次，有臨床指征時(shí)行骨掃描等檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，局部控制率、區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率采用Kaplan-Meier 方法計(jì)算，單因素分析采用Logrank 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

生存數(shù)據(jù)全組中位隨訪時(shí)間91（20～179）個(gè)月。鼻咽復(fù)發(fā)12 例，5 年、10 年局部控制率分別是95.7%、92.8%。T1、T2 局部控制無明顯差異（P=0.659，圖1A）。區(qū)域復(fù)發(fā)3 例，5 年、10 年區(qū)域控制率分別為98.6%、98.6%，N0、N1 區(qū)域控制無顯著差異（P=0.233，圖1B）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10 例，5 年、10 年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別是96.2%、94.1%（圖1C）。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與T 分期、N 分期、總分期均無顯著差異（P=0.948、0.552 和0.283）。死亡19 例，5 年、10 年生存率分別是97.1%、87.8%（圖1D）。

圖1 Ⅰ~Ⅱ期鼻咽癌患者各生存率情況Fig 1 Survival rates of NPC patients with stage Ⅰ-Ⅱ

療效分析Ⅱ期患者175 例，放化療組113 例、單純放療62 例。兩組5 年、10 年生存率、無區(qū)域復(fù)發(fā)率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別是97.1、86.9%，98.3%、98.3%和96.6%、95.8%。放化療組、單純放療組無顯著差異（P=0.535、0.942、0.754）。5 年、10 年局部控制率為96.0%、92.4%。放化療組、單純放療組的5 年、10 年 局 部 控 制 率 分 別 是97.3%、97.3% 和93.5%、79.6%（P=0.009）。

失敗原因和晚期反應(yīng)12 例鼻咽復(fù)發(fā)中9 例發(fā)生于5 年內(nèi)（16～55 個(gè)月），3 例發(fā)生于5 年后（78～101 個(gè)月）。區(qū)域復(fù)發(fā)3 例，均發(fā)生在5 年內(nèi)（14～53個(gè)月）。10 例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中8 例發(fā)生于5 年內(nèi)（9～34個(gè)月），2 例發(fā)生于5 年后（72～110 個(gè)月）。210 例患者中，7 例（3.3%）在隨訪中MRI 發(fā)現(xiàn)小區(qū)域顳葉放射性損傷，7 例中2 例為復(fù)發(fā)再次放療后出現(xiàn)顳葉損傷，所有7 例患者均無相關(guān)癥狀。2 例患者出現(xiàn)舌肌萎縮伴伸舌偏，1 例患者外展受限，經(jīng)過臨床、內(nèi)窺鏡、影像學(xué)等檢查排除復(fù)發(fā)后診斷為顱神經(jīng)損傷（1.4%），其中1 例顱神經(jīng)損傷發(fā)生在原發(fā)灶復(fù)發(fā)再次放療后。MRI 隨訪中發(fā)現(xiàn)下頜骨壞死1 例（0.5%），發(fā)生在第2 次放療后4 年，經(jīng)過手術(shù)后病理證實(shí)。第二原發(fā)惡性腫瘤14 例（6.7%），其中頭頸部6 例、肺部5 例、其他部位3 例。其他3 度反應(yīng)包括聽力下降10 例（4.8%）、口干3 例（1.4%）、頸部纖維化2 例（1.0%）、齲齒10 例（4.8%），無4 度反應(yīng)。

討 論

回顧性研究證明：IMRT 與二維放療相比能提高療效、降低放療不良反應(yīng)。而且這一結(jié)果在前瞻性研究得到了證實(shí)［7-8］。探究其原因是調(diào)強(qiáng)技術(shù)與2D 技術(shù)比較，IMRT 技術(shù)靶區(qū)劑量覆蓋高、周圍正常組織低［9-10］。MRI 與CT 比較，對咽后淋巴結(jié)、頸動(dòng)脈間隙、顱底、顱內(nèi)等病變更敏感，對病變分期較CT 更準(zhǔn)確［11-12］。正確評估腫瘤病灶是治療成功的基礎(chǔ)。MRI 更準(zhǔn)確地顯示早期原發(fā)腫瘤受累，更容易顯示原發(fā)腫瘤深部浸潤，患者將從MRI 引導(dǎo)的治療策略變化中受益。Liao 等［12］回顧性分析420 例鼻咽癌患者中，CT 和MRI 發(fā)現(xiàn)病灶方面有顯著差異（P＜0.05）：累及口咽部（25.0%vs.14.5%）、椎前?。?8.4%vs.36.0%）、咽旁間隙（82.6%vs.68.8%）、顱底（31.0%vs.52.6%）、蝶竇（13.6%vs.16.7%），篩竇（7.1%vs.3.3%）、顱內(nèi)區(qū)域（4.8%vs.16.0%）和咽后淋巴結(jié)（52.1%vs.69.0%）。CT 和MRI 顯示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和各級淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率相似。MRI 導(dǎo)致49.8%的T 分期病例、10.7%的N 期病例和38.6%的臨床分期病例發(fā)生變化。早期鼻咽癌調(diào)強(qiáng)取得很好的療效。Ⅰ期5 年生存率為93.2%～100%，Ⅱ期為86.6%～96.5%［13-15］。調(diào)強(qiáng)治療失敗可以發(fā)生在不同的時(shí)相［16］，10 年隨訪結(jié)果［17-18］顯示：Ⅰ期、Ⅱ期的10 年生存率為95.5%～96.0%、86%～89.0%，T1、T2 的10 年 無 復(fù) 發(fā) 生 存 率 分 別 是97.0%～94.2%、94.0%～92.5%，N0、N1 10 年無區(qū)域復(fù)發(fā)生存率為98.0%～98.9%、95.0%～98.2%。復(fù)旦腫瘤Ⅰ期（77 例）、Ⅱ期（777 例）的二維5 年生存率分別是88%、74.8%［19］，而我們組的210 例Ⅰ～Ⅱ期NPC 患者接受IMRT 后的5 年、10 年生存率分別是97.1%、87.8%，5 年、10 年局部控制率、區(qū)域淋巴結(jié)控制率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別是95.7%、92.8%，98.6%、98.6%和96.2%、94.1%。我們調(diào)強(qiáng)的結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相仿，比歷史二維結(jié)果明顯提高。

目前一致認(rèn)為早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者主要接受IMRT。對于Ⅰ期患者行單純IMRT 毫無爭議，然而，對于Ⅱ期（特別是T2N1）是否需在IMRT 基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，存在不同意見。在二維時(shí)代，前瞻性Ⅲ期研究表明放療聯(lián)合化療有利于提高療效［20］。該研究中位隨訪125 個(gè)月，10 年生存率OS（83.6%vs.65.8%，P=0.001）、無 進(jìn) 展 生 存（76.7%vs.64.0%，P=0.014）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（94.0%vs.83.3%，P=0.007）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。調(diào)強(qiáng)技術(shù)提高了療效，Ⅱ期患者是否可省略化療？一項(xiàng)多中心Ⅱ期IMRT 研究包括84 名Ⅱ期鼻咽癌［21］，隨訪75 個(gè)月，同期放化療組和單純放療組5 年生存率（100%vs.94%，P=0.25）、無病生存率（93.0%vs.89.3%，P=0.79）、原 發(fā) 灶 控 制 率（90.4%vs.86.6%，P=0.72）、區(qū)域淋巴結(jié)控制率（97.7%vs.95.1%，P=0.54）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（95.2%vs.94.5%，P=0.77）均無顯著差異。多項(xiàng)回顧性研究同期放化療、同期+輔助、誘導(dǎo)+同期與單純放療比較未提高療效［22-23］，但也有研究結(jié)果顯示采用同期放化療能提高生存率［24］。Ⅱ期有不同亞組，而其中T2N1 預(yù)后不良，一些學(xué)者提出在這組中進(jìn)行化療作用的研究［25-26］。本研究中Ⅱ期患者175 例，其中放化療組113 例、單純放療62 例，Ⅱ期5 年、10 年生存率、無區(qū)域復(fù)發(fā)率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別是97.1%、86.9%，98.3%、98.3%和96.6%、95.8%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.535、0.942 和0.754）。Ⅱ期5 年、10 年局部控制率為96.0%、92.4%。放化療組、單純放療組5 年、10 年 局 部 控 制 率 分 別 是97.3%、97.3% 和93.5%、79.6%（P=0.009）。基于以上不同結(jié)果，多中心、隨機(jī)、大樣本的研究結(jié)果值得期待。

早期NPC 患者接受IMRT 后晚期反應(yīng)≥3 度和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥不常見，但部分并發(fā)癥會(huì)隨著 時(shí) 間 而 加 重［27］。Wang 等［28］報(bào) 道 了187 例 早 期NPC 患者調(diào)強(qiáng)后中位隨訪時(shí)間為15.7（0.7～19.3）個(gè) 月，顱 神 經(jīng) 損 傷6 例（3.2%）、顳 葉 損 傷3 例（1.6%），3 度反應(yīng)包括皮膚纖維化8 例（4.3%）、聽力下降9 例（4.8%）、口干2 例（1.1%），無4 度晚期反應(yīng)。本組研究的晚期反應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。本研究也存在一些不足，如樣本量不夠大、非隨機(jī)的回顧性研究且缺乏對照組等。

總之，早期NPC 患者接受IMRT 后療效較好，≥3 度晚期反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生率較低。Ⅱ期NPC 患者的化療作用期待大樣本、多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步明確。

作者貢獻(xiàn)聲明殷歡 論文撰寫。薛芬 論文審核和修訂，圖表繪制。何霞云 數(shù)據(jù)分析和隨訪。孟曉燕 研究設(shè)計(jì)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。