• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在特發(fā)性肺纖維化及其信號通路中的研究進(jìn)展

    2022-08-16 15:38:14鄧玲玲歐陽博書董競成
    關(guān)鍵詞:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外基質(zhì)肺纖維化

    鄧玲玲 歐陽博書 魏 穎 董競成△

    (1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200040;2復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院 上海 200040)

    特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因未明,成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化以及肺組織中細(xì)胞外基質(zhì)過度積累的慢性進(jìn)展性間質(zhì)性纖維化肺炎,好發(fā)于60~70 歲的老年人,是臨床上最常見的間質(zhì)型肺炎類型[1],預(yù)后較差,中位生存期多為3~5 年,生存率甚至低于肺癌[2]。目 前IPF 的 治 療 藥 物 為2015 年 美 國FDA 批準(zhǔn)的吡菲尼酮和尼達(dá)尼布,僅能改善患者癥狀,提高用力肺活量(forced vital capacity,F(xiàn)VC),不能延緩纖維化進(jìn)展。越來越多的證據(jù)支持肺泡上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation,EMT)在IPF 發(fā)病機(jī)制中的作用,本文對特發(fā)性肺纖維化中EMT 相關(guān)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展作一綜述。

    EMT 定義EMT 是一種上皮細(xì)胞去分化為可分泌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的間充質(zhì)細(xì)胞,使纖維化病情長期存在,導(dǎo)致肺組織硬度增加[3],上皮細(xì)胞失去頂端基底極性,減少細(xì)胞間黏附特性,獲得間質(zhì)標(biāo)記物如α-平滑肌肌動蛋白(αsmooth muscle actin ,α-SMA),N 鈣 黏 蛋 白(Ncadherin),波形蛋白(vimentin),EMT 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),以及細(xì)胞骨架的重組過程[4-5]。EMT 有3 種不同的功能類型:Ⅰ型與胚胎發(fā)育過程中組織和器官形成的生理過程有關(guān);Ⅱ型為正常的傷口愈合,在IPF 中表現(xiàn)為肺部組織過度修復(fù);Ⅲ型是指惡性上皮細(xì)胞獲得遷移性表型,與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[5]。

    EMT 在肺纖維化中的作用IPF 的組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為肺基底部和側(cè)部的進(jìn)行性瘢痕形成且呈不均勻性分布[6]。這些瘢痕區(qū)域的顯著標(biāo)志是存在成纖維細(xì)胞簇(fibroblast foci,F(xiàn)F)——產(chǎn)生ECM 的成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的集合[6],位于正常和纖維化組織的邊界處,代表組織重塑或瘢痕增生的前沿[7]。多年來,關(guān)于IPF 成纖維細(xì)胞簇中成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的來源一直存在爭議,大部分學(xué)者認(rèn)為其主要來源于常駐組織成纖維細(xì)胞、骨髓源性祖細(xì)胞(所謂的纖維母細(xì)胞)和EMT來源的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(ATⅡ)[8]。在肺纖維化小鼠模型中進(jìn)行的體內(nèi)譜系追蹤實驗已證明,表達(dá)間充質(zhì)標(biāo)志物的細(xì)胞具有上皮來源特性[9]。來源于EMT 的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞分泌胞外基質(zhì)導(dǎo)致肺纖維化的進(jìn)展,在肺纖維化的病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。因此,闡明EMT 相關(guān)信號通路,研究靶向EMT 的藥物可能是治療肺纖維化的主要途徑。

    EMT 信號的激活組織微環(huán)境可以決定細(xì)胞是否發(fā)生EMT[11]。在慢性病中,損傷部位的微環(huán)境表現(xiàn)出乏氧、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子分泌紊亂、胞外基質(zhì)硬度增加等作為EMT 潛在的觸發(fā)因素。近年來內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(蛋白質(zhì)異常折疊)在肺纖維化的機(jī)制中研究緊密[12-13]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指細(xì)胞受到各種刺激導(dǎo)致胞內(nèi)未折疊蛋白發(fā)生或折疊錯誤的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的積累,引發(fā)下游信號通路的激活,導(dǎo)致上皮細(xì)胞功能異常和肺纖維化[14-16]。研究表示過表達(dá)突變體的肺表面活性蛋白C(surfactant,pulmonary-associated protein C,SP-C)會觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和EMT[17],內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白需肌醇酶1(inositol-requiring protein-1,IRE1)/X 盒結(jié)合蛋白1(X box-binding protein 1,XBP1)信號通路可通過介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子snail 的表達(dá)促進(jìn)EMT 的進(jìn)展,從而引起纖維變性[18]。此外,越來越多的證據(jù)支持胞外基質(zhì)的硬度增加不僅是纖維化的結(jié)果,而且可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的激活,正反饋加重纖維化的程度[19]。近期,唐楠團(tuán)隊驗證了持續(xù)的胞外機(jī)械張力升高可以激活A(yù)TⅡ細(xì)胞中的TGF-β 信號環(huán)路,從而驅(qū)動了肺纖維化病理從周圍到中央的進(jìn)展變化,高度模擬人體肺纖維化的病理特征,確立了肺泡再生受損、機(jī)械張力下降和進(jìn)行性肺纖維化之間的直接機(jī)制聯(lián)系[20]。未來以細(xì)胞外基質(zhì)為信號激活起始的新視角可能會極大地促進(jìn)我們對IPF 和其他纖維化疾病的理解。

    EMT 相關(guān)的信號通路研究顯示,調(diào)控EMT的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括TGF-β-Smad、Wnt/βcatenin、Hippo、Notch、NF-κB 通路等(圖1),下面以前三個為例詳細(xì)介紹。

    圖1 EMT 主要信號通路流程圖Fig 1 Flow chart of EMT related major signaling pathways

    TGF- β -Smad 通 路 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 β(transforming growth factor-beta,TGF-β)是 驅(qū) 動EMT 的 關(guān) 鍵 生 長 因 子。TGF-β 家 族 包 括3 個 轉(zhuǎn) 化生長因子β、2 個激活素(activins)、多種骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMPs)和其他配體的同二聚體和異二聚體,它們都通過跨膜雙特異性激酶受體(即充當(dāng)Ser/Thr/Tyr 激酶的受體)的二元組合起作用[21]。肺泡上皮細(xì)胞通過整合素αvβ6結(jié)合潛伏的TGF[22],活化TGFβ1,觸發(fā)信號蛋白Smad2/3 的磷酸化,與Smad4 形成復(fù)合物并易位入核[23],結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子SNAI1、SNAI2、ZEB、TWIST1等,并激活間充質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄,例如α-SMA、Ncadherin、纖連蛋白和波形蛋白基因,促進(jìn)上皮細(xì)胞重編程,朝著更具遷移性和間充質(zhì)性的表型發(fā)展[4,24]。由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β1 在肺纖 維化中起 主 要 作 用,敲 除TGF-β1 可 以 減 輕 肺 纖 維 化[25]。此外,TGF 家族成員BMP-7 可直接抑制TGF-β 誘導(dǎo)的Smad 依賴性細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體在細(xì)胞核內(nèi)的聚集和移動來逆轉(zhuǎn)EMT 過程[26-27]。吡菲尼酮作為治療肺纖維化的臨床用藥,主要通過抑制TGF-βsmad 通路發(fā)揮作用[28]。

    TGF-β-nonSmad 通路 除了通過Smads 發(fā)出信號外,TGF-β 也可通過募集胞內(nèi)信號介質(zhì)如絲裂原活化蛋白激酶P38/MAPK/Erk、PI3K/AKT/mTOR 和Rho 家族的小GTPases 介導(dǎo)信號級聯(lián)傳遞,參與細(xì)胞增殖,分化和骨架重排[29-31]。在EMT早期,E3 泛素連接酶SMAD 泛素化調(diào)節(jié)因子1(SMAD ubiquitylation regulatory factor 1,SMURF1)被招募至PAR6,作為緊密連接的促溶劑,經(jīng)TGF-β RII 磷酸化,分解細(xì)胞骨架蛋白,促進(jìn)細(xì)胞的遷移性表型獲得[32]。許多證據(jù)表明,PI3K/Akt/mTOR 軸 在TGF-β 誘 導(dǎo) 的EMT 中 起 關(guān) 鍵 作用[33]。研究顯示mTORC1 促進(jìn)細(xì)胞運動性和侵襲性并調(diào)節(jié)細(xì)胞體積大小。而mTORC2 可調(diào)節(jié)EMT相關(guān)的細(xì)胞骨架變化和基因表達(dá)[34]。使用AKT 的抑制劑會增加E-鈣黏蛋白的表達(dá)水平,減弱對Snail、波 形 蛋 白(vimentin,VIM)和α-SMA 的 表達(dá)[35-36],替 卡 格 雷 可 以 通 過 介 導(dǎo)PI3K 通 路 抑 制EMT 進(jìn)展,降低博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化[35]。

    Wnt/β-catenin 通路 在肺纖維化中起作用的為經(jīng)典Wnt/β-catenin 通路,在共受體低密度脂蛋白相關(guān)蛋白(lipoprotein-related protein,Lrp)5/6 的影響下,Wnt結(jié)合細(xì)胞表面受體Fzd,并與之形成三元復(fù)合物[37],激 活 脫 鏈 蛋 白(disheled protein,Dvl),抑 制GSK-3β、β-catenin 發(fā)生磷酸化降解,使得β-catenin 在細(xì)胞質(zhì)中積累,隨后進(jìn)入細(xì)胞核,與TCF/LEF 基因家族的轉(zhuǎn)錄子結(jié)合,激活目標(biāo)基因,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)、促炎癥介質(zhì)、生長因子等的表達(dá)[38]。在IPF 患者肺組織活檢樣本中發(fā)現(xiàn)ATII 中Wnt 3A、WISP1 表達(dá)上調(diào),且在模型小鼠體內(nèi)使用WISP1 特異性的中和抗體可減少細(xì)胞外膠原沉積,改善肺功能,下調(diào)與EMT 相關(guān)基因表達(dá)[39]。此外,使用特異性抑制β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子ICG-001 可減輕博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化和EMT[40]。

    Hippo 通路 Hippo 信號通路最早由果蠅遺傳篩選實驗發(fā)現(xiàn)[41],當(dāng)Hippo 信號通路激活時,下游的MOB1 和LATS1/2 在MST1/2 和SAV1 的 共 同 作用下發(fā)生磷酸化,從而激活MOB1 和LATS1/2,磷酸化下游YES 相關(guān)蛋白(yes-associated protein,YAP)和PDZ 結(jié)合基序(tafnzzin,TAZ),磷酸化的YAP/TAZ 與細(xì)胞質(zhì)中的14-3-3 蛋白結(jié)合,隨后被β-轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)序列包含蛋白(β-transducing repeatcontaining proteins,β-TrCP)泛素化降解,從而實現(xiàn)對細(xì)胞大小和體積的調(diào)控[42-43]。當(dāng)Hippo 信號通路受到抑制時,YAP/TAZ 不能被泛素化降解,發(fā)生入核并與核內(nèi)其他轉(zhuǎn)錄因子TEAD 結(jié)合,調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)[41]。Hippo 通路的核心轉(zhuǎn)錄效應(yīng)子YAP/TAZ 是參與成纖維細(xì)胞活化和胞外基質(zhì)形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其活性反映了細(xì)胞黏附和對細(xì)胞外基質(zhì)機(jī)械信號刺激的反應(yīng)能力,敲除YAP/TAZ可以減少成纖維細(xì)胞的收縮、增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成[44]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSCs)內(nèi)Snail/Slug-可與YAP/TAZ 形成復(fù)合體,參與MSCs 的自我更新和分化[45],且在腎纖維化、心臟纖維化中觀察到活化的YAP 直接與TEAD 結(jié)合形成YAP-TEAD 異二聚體,介導(dǎo)EMT 的發(fā)生發(fā)展[46-47]。IPF 患者上皮細(xì)胞免疫熒光也顯示核YAP 的上調(diào)以及MST1/2 表達(dá) 的 缺 失[48],YAP/TAZ 通 路 作 為 觸 發(fā) 肺 纖 維 化EMT 可能的作用靶點當(dāng)進(jìn)一步深入研究。

    靶向EMT 的中藥IPF 是一種難以診斷的致命性間質(zhì)性肺病,中藥治療肺纖維化逐漸被大家所認(rèn)識。骨化三醇可抑制BLM 誘導(dǎo)的肺p38 MAPK和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化,從而減弱EMT[49]。白藜蘆醇可通過抑制氧化應(yīng)激和TGF-β1/Smad 信號通路改善LPS 誘導(dǎo)的EMT 和肺纖維化[50]。玉屏風(fēng)散中提取的天然化合物玉屏風(fēng)總糖苷YPF-G 可以通過減少HMGB1 激活和逆轉(zhuǎn)EMT 改善博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[51]。芍藥苷依賴Smad 途徑,上調(diào)Smad7,降低轉(zhuǎn)錄因子Snail 的表達(dá),抑制肺泡上皮細(xì)胞中TGF-β 引起的早期EMT[52]。黃芪甲苷通過抑制NLRP3 的表達(dá)降低肺纖維化上皮細(xì)胞間充質(zhì) 轉(zhuǎn) 分 化[53]。穿 心 蓮 內(nèi) 酯[54]、高 良 姜 素[55]、槲 皮素[56]、姜黃素[54,57]、燈盞乙素[58]等多項研究均顯示中藥活性單體可通過調(diào)控EMT,改善體內(nèi)肺纖維化。

    結(jié)語共表達(dá)上皮和間充質(zhì)標(biāo)志物細(xì)胞的存在表明了上皮細(xì)胞不一定是向產(chǎn)生ECM 的肌成纖維細(xì)胞的完全轉(zhuǎn)化,可能存在細(xì)胞的不完全轉(zhuǎn)化,存在雜合E/M 表型[59]。上皮細(xì)胞的可塑性應(yīng)答,可視為細(xì)胞和細(xì)胞之間以及信號通路串?dāng)_的結(jié)果。除 上 文 提 及 的 通 路,Notch[60],NF-κB[59]、Sonic Hedgehog(SHH)信 號 通 路[61]、缺 氧 誘 導(dǎo) 因 子1α(Hypoxia-inducible factors 1α,HIF-1α)[62]、過氧化物酶 體 增 殖 物 激 活 受 體 - γ (peroxisome proliferatoractivated receptor,PPAR)[63],調(diào) 控miRNAs 的上皮剪接調(diào)節(jié)蛋白1/2(Epithelial splicing regulatory protein 1,ESRP1/ESRP2)相 關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等[64-65],都可不同程度上參與肺纖維化EMT 調(diào)節(jié)過程??偟膩碚f,促進(jìn)EMT 發(fā)生發(fā)展的最主要的通路仍是TGF-β-Smads 通路,但其余核心通路分子蛋白與TGF-β-Smads 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)間的相互串?dāng)_,營造了促纖維化的微環(huán)境,觸發(fā)或增強(qiáng)了EMT,可成為下一步深入探索的方向。隨著基礎(chǔ)生物學(xué)的進(jìn)展和新技術(shù)(如活體內(nèi)成像技術(shù),透明化技術(shù),空間轉(zhuǎn)錄學(xué)等)的出現(xiàn),以通路分子為靶點的治療將取得豐碩的治療成果。

    作者貢獻(xiàn)聲明鄧玲玲 文獻(xiàn)檢索,綜述撰寫,繪圖。歐陽博書 文獻(xiàn)調(diào)研和修訂。魏穎 綜述構(gòu)思和修訂。董競成 綜述審校。

    利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。

    猜你喜歡
    信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外基質(zhì)肺纖維化
    我國研究人員探索肺纖維化治療新策略
    中老年保健(2022年2期)2022-11-25 23:46:31
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    脫細(xì)胞外基質(zhì)制備與應(yīng)用的研究現(xiàn)狀
    Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在瘢痕疙瘩形成中的作用機(jī)制研究
    關(guān)于經(jīng)絡(luò)是一種細(xì)胞外基質(zhì)通道的假說
    特發(fā)性肺纖維化合并肺癌
    沙利度胺治療肺纖維化新進(jìn)展
    HGF/c—Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用
    水螅細(xì)胞外基質(zhì)及其在發(fā)生和再生中的作用
    鈣敏感受體及其與MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)系
    亚洲久久久国产精品| 国产深夜福利视频在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美在线黄色| 一二三四在线观看免费中文在| 国产三级黄色录像| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲男人天堂网一区| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美精品高潮呻吟av久久| 老熟女久久久| 欧美日韩精品网址| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 老司机影院成人| 丝袜脚勾引网站| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 少妇粗大呻吟视频| 成人国产一区最新在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 搡老岳熟女国产| 国产欧美日韩一区二区三 | 免费高清在线观看视频在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 中文字幕高清在线视频| 国产一级毛片在线| 大香蕉久久网| 青草久久国产| 久久久久久久久免费视频了| 蜜桃国产av成人99| 国产三级黄色录像| 欧美日韩成人在线一区二区| 欧美精品一区二区大全| 色94色欧美一区二区| 精品一品国产午夜福利视频| av线在线观看网站| 涩涩av久久男人的天堂| 国产淫语在线视频| 深夜精品福利| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品 国内视频| 成人手机av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 91大片在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 久久久久久久大尺度免费视频| 男女午夜视频在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 国产精品久久久人人做人人爽| 深夜精品福利| 国产麻豆69| av天堂久久9| 大片免费播放器 马上看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 新久久久久国产一级毛片| 嫩草影视91久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 考比视频在线观看| 一个人免费在线观看的高清视频 | 在线观看免费日韩欧美大片| 免费在线观看黄色视频的| 久久久久国产一级毛片高清牌| 黄片播放在线免费| 高清欧美精品videossex| 97精品久久久久久久久久精品| 男人舔女人的私密视频| 国产主播在线观看一区二区| 国产精品九九99| 亚洲一码二码三码区别大吗| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 在线观看舔阴道视频| 国产精品影院久久| 亚洲一码二码三码区别大吗| svipshipincom国产片| 水蜜桃什么品种好| 久久久欧美国产精品| 麻豆av在线久日| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 考比视频在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 我要看黄色一级片免费的| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品 欧美亚洲| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲熟女精品中文字幕| 91精品伊人久久大香线蕉| 十八禁高潮呻吟视频| 国产精品av久久久久免费| 最新在线观看一区二区三区| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久狼人影院| 成人手机av| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲 国产 在线| 色94色欧美一区二区| 亚洲免费av在线视频| 午夜福利影视在线免费观看| 日韩免费高清中文字幕av| 9热在线视频观看99| 老司机深夜福利视频在线观看 | 久久久国产精品麻豆| 欧美xxⅹ黑人| 99精品久久久久人妻精品| 2018国产大陆天天弄谢| av国产精品久久久久影院| 久久国产精品影院| 涩涩av久久男人的天堂| 老汉色av国产亚洲站长工具| 天天操日日干夜夜撸| 一区二区av电影网| 久久久久精品国产欧美久久久 | 久久狼人影院| 老司机影院毛片| 免费不卡黄色视频| 99九九在线精品视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 国产男女超爽视频在线观看| av网站在线播放免费| 91老司机精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 成在线人永久免费视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产精品免费视频内射| 岛国毛片在线播放| 欧美一级毛片孕妇| av免费在线观看网站| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 丝瓜视频免费看黄片| 国产伦人伦偷精品视频| 精品一区在线观看国产| 老汉色∧v一级毛片| 女人久久www免费人成看片| 日本wwww免费看| 亚洲欧美清纯卡通| 99精品欧美一区二区三区四区| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久精品国产综合久久久| 波多野结衣av一区二区av| 满18在线观看网站| 91大片在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 十八禁网站网址无遮挡| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 中文字幕精品免费在线观看视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日韩制服骚丝袜av| av不卡在线播放| 欧美97在线视频| 免费看十八禁软件| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| 青草久久国产| 女性被躁到高潮视频| 午夜福利一区二区在线看| 青草久久国产| 女性被躁到高潮视频| 亚洲第一青青草原| 亚洲免费av在线视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 黄色视频,在线免费观看| 老司机福利观看| 一级a爱视频在线免费观看| 久久中文看片网| 久久香蕉激情| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产一级毛片在线| 国产在线观看jvid| 97精品久久久久久久久久精品| 超碰97精品在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲,欧美精品.| 交换朋友夫妻互换小说| 国产麻豆69| 色播在线永久视频| 悠悠久久av| 99国产精品免费福利视频| a级毛片在线看网站| 老司机午夜福利在线观看视频 | 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 我要看黄色一级片免费的| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品一区二区三卡| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产黄色免费在线视频| 在线观看www视频免费| 老司机亚洲免费影院| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久狼人影院| 亚洲精品美女久久av网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 人成视频在线观看免费观看| 十分钟在线观看高清视频www| 看免费av毛片| 亚洲精品在线美女| 在线永久观看黄色视频| 国产免费福利视频在线观看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 久久精品亚洲av国产电影网| 一区二区av电影网| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美 日韩 精品 国产| 男女床上黄色一级片免费看| 性色av乱码一区二区三区2| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 国产日韩欧美视频二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久精品国产a三级三级三级| 男女下面插进去视频免费观看| 黄色怎么调成土黄色| 天天影视国产精品| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久女婷五月综合色啪小说| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 中国美女看黄片| 国产1区2区3区精品| 一区福利在线观看| 国产一区二区在线观看av| 9热在线视频观看99| 五月开心婷婷网| 亚洲avbb在线观看| 97在线人人人人妻| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品乱码久久久久久99久播| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 在线观看人妻少妇| 制服诱惑二区| 水蜜桃什么品种好| 51午夜福利影视在线观看| 久久影院123| 午夜福利视频在线观看免费| av福利片在线| 一级黄色大片毛片| 99国产综合亚洲精品| svipshipincom国产片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产成人影院久久av| 久久精品国产综合久久久| 人妻 亚洲 视频| 亚洲伊人久久精品综合| 国产亚洲一区二区精品| 交换朋友夫妻互换小说| av不卡在线播放| 啦啦啦 在线观看视频| 一级片'在线观看视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 最近最新免费中文字幕在线| 99国产精品一区二区三区| 久久久久精品人妻al黑| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产野战对白在线观看| 一区在线观看完整版| 岛国在线观看网站| 亚洲中文av在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 丝袜喷水一区| 操出白浆在线播放| 国产视频一区二区在线看| 日本黄色日本黄色录像| 多毛熟女@视频| 丁香六月天网| 99久久国产精品久久久| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲七黄色美女视频| 国产99久久九九免费精品| h视频一区二区三区| 精品国产一区二区久久| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲人成电影观看| 97人妻天天添夜夜摸| 天天添夜夜摸| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲精品一二三| 亚洲精品乱久久久久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲欧美日韩另类电影网站| a级毛片在线看网站| 高清欧美精品videossex| 国产精品九九99| 丰满迷人的少妇在线观看| avwww免费| 精品久久久久久电影网| 午夜视频精品福利| 欧美精品一区二区免费开放| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 大型av网站在线播放| 在线观看舔阴道视频| 国产欧美亚洲国产| 国产精品一区二区在线不卡| 久久毛片免费看一区二区三区| 手机成人av网站| 久久久国产欧美日韩av| 国产av又大| 久热爱精品视频在线9| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲成人国产一区在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 啦啦啦在线免费观看视频4| 在线观看免费高清a一片| 午夜福利影视在线免费观看| 免费日韩欧美在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲国产精品999| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 久久久久精品国产欧美久久久 | 不卡一级毛片| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产熟女午夜一区二区三区| 黄色a级毛片大全视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 一区二区av电影网| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久久精品区二区三区| 一区二区三区精品91| 午夜激情av网站| 国产福利在线免费观看视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 性色av乱码一区二区三区2| 咕卡用的链子| 最近中文字幕2019免费版| 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久中文字幕一级| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 大香蕉久久网| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美激情 高清一区二区三区| av一本久久久久| 精品视频人人做人人爽| 夫妻午夜视频| 国产一卡二卡三卡精品| av天堂久久9| 久久天堂一区二区三区四区| 国产成人啪精品午夜网站| 久久狼人影院| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 精品久久蜜臀av无| 青春草视频在线免费观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美精品高潮呻吟av久久| 一本色道久久久久久精品综合| 国产在线一区二区三区精| 免费在线观看黄色视频的| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99香蕉大伊视频| 婷婷色av中文字幕| 操出白浆在线播放| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 一本色道久久久久久精品综合| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲国产欧美在线一区| 久久久精品免费免费高清| 欧美国产精品一级二级三级| 国产免费av片在线观看野外av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| av视频免费观看在线观看| 午夜成年电影在线免费观看| 男人添女人高潮全过程视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 99久久国产精品久久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 在线观看免费视频网站a站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 精品一区在线观看国产| 老汉色∧v一级毛片| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一区二区三区四区激情视频| 久久狼人影院| 女警被强在线播放| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久99热这里只频精品6学生| 国产又爽黄色视频| av福利片在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲天堂av无毛| 九色亚洲精品在线播放| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日本av免费视频播放| 9热在线视频观看99| 久久久水蜜桃国产精品网| 两个人看的免费小视频| 国产真人三级小视频在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 黄片大片在线免费观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美乱码精品一区二区三区| 黄频高清免费视频| 9热在线视频观看99| 亚洲一区二区三区欧美精品| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产欧美日韩一区二区精品| 好男人电影高清在线观看| 免费不卡黄色视频| 久久狼人影院| 两个人看的免费小视频| 女人久久www免费人成看片| 美女福利国产在线| 精品免费久久久久久久清纯 | 2018国产大陆天天弄谢| 久久中文看片网| 免费在线观看日本一区| 黄色视频,在线免费观看| 午夜日韩欧美国产| 亚洲,欧美精品.| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲精品一二三| 日本一区二区免费在线视频| 9热在线视频观看99| 欧美午夜高清在线| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 我要看黄色一级片免费的| 成年人免费黄色播放视频| 国产男人的电影天堂91| 日韩欧美国产一区二区入口| 黄片大片在线免费观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 老司机影院毛片| 亚洲 欧美一区二区三区| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产福利在线免费观看视频| 一级黄色大片毛片| 久久香蕉激情| 丝袜喷水一区| 国产高清videossex| 欧美激情 高清一区二区三区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 啦啦啦在线免费观看视频4| 天天添夜夜摸| 水蜜桃什么品种好| 国产欧美日韩一区二区精品| 97在线人人人人妻| 夫妻午夜视频| 在线天堂中文资源库| 中文字幕高清在线视频| 国产成人精品久久二区二区91| av免费在线观看网站| 制服诱惑二区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品免费大片| 亚洲av美国av| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲av日韩在线播放| 日韩一区二区三区影片| av福利片在线| 天天影视国产精品| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久久国产精品麻豆| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 婷婷成人精品国产| 成人国产av品久久久| tube8黄色片| 免费av中文字幕在线| 捣出白浆h1v1| av国产精品久久久久影院| 国产精品.久久久| av电影中文网址| 亚洲精华国产精华精| 悠悠久久av| 十分钟在线观看高清视频www| 久热这里只有精品99| 久久青草综合色| 成在线人永久免费视频| 九色亚洲精品在线播放| 日韩有码中文字幕| 美女中出高潮动态图| 久久影院123| 90打野战视频偷拍视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 男人操女人黄网站| 91成人精品电影| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 桃花免费在线播放| 欧美变态另类bdsm刘玥| 91精品国产国语对白视频| 欧美激情高清一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产麻豆69| 久久亚洲精品不卡| 日日爽夜夜爽网站| 大型av网站在线播放| 婷婷色av中文字幕| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲国产精品999| 午夜91福利影院| av网站免费在线观看视频| 999久久久精品免费观看国产| 国产麻豆69| 日韩欧美一区视频在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 妹子高潮喷水视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 成人国产一区最新在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久久久久人人人人人| 中国美女看黄片| 九色亚洲精品在线播放| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲精品国产区一区二| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 99久久人妻综合| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品成人在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| 久久九九热精品免费| 婷婷色av中文字幕| 亚洲精品自拍成人| 亚洲中文字幕日韩| 久久性视频一级片| 免费在线观看影片大全网站| 女警被强在线播放| 午夜免费成人在线视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 天天影视国产精品| 欧美中文综合在线视频| kizo精华| 精品国产乱子伦一区二区三区 | av在线播放精品| videosex国产| 欧美大码av| 男女床上黄色一级片免费看| 国精品久久久久久国模美| av有码第一页| 咕卡用的链子| 在线看a的网站| 老司机在亚洲福利影院| 丝袜人妻中文字幕| 在线观看www视频免费| av福利片在线| 亚洲少妇的诱惑av| 2018国产大陆天天弄谢| 国产又色又爽无遮挡免| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产在线视频一区二区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产免费av片在线观看野外av| 久久久久久久久免费视频了| 午夜福利免费观看在线| 一本久久精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产亚洲一区二区精品| 美女大奶头黄色视频| 女性被躁到高潮视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产精品成人在线| 飞空精品影院首页| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲少妇的诱惑av| 人妻久久中文字幕网| 两个人免费观看高清视频| 欧美久久黑人一区二区| 国产一区二区三区综合在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 成在线人永久免费视频| a级毛片黄视频| 最近最新免费中文字幕在线| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产精品秋霞免费鲁丝片| av在线老鸭窝| av一本久久久久| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲七黄色美女视频| 另类精品久久| 欧美精品一区二区免费开放| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产成人免费观看mmmm| 纯流量卡能插随身wifi吗| 最黄视频免费看| 波多野结衣av一区二区av| 婷婷丁香在线五月| 精品国产一区二区三区四区第35| 多毛熟女@视频| 深夜精品福利| 国产1区2区3区精品| 国产伦人伦偷精品视频| 少妇 在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 大片电影免费在线观看免费| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲中文日韩欧美视频| 满18在线观看网站|