胃底腺型腺癌的臨床病理分析

張 艷，吳 強，王 丹，譚 力,李 彥，李華強 (.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院病理科，重慶 405400；.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院消化科，重慶 405400；.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院病理科，重慶 400)

胃腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，臨床常需行胃癌根治術(shù)及術(shù)后輔助放化療，患者預(yù)后較差[1-4]。胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic gland type,GA-FG)于2007年由Tsukamoto等[2]首次報道，GA-FG不同于普通型胃腺癌，其病理組織學(xué)具有胃底腺特有特征，由主細(xì)胞和壁細(xì)胞構(gòu)成的腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，互相吻合，連綿不斷，病變雖常常侵及黏膜下層，但其預(yù)后良好，少有淋巴結(jié)及脈管侵犯，一般只需內(nèi)鏡下局部切除，而普通型胃腺癌常常需行胃癌根治術(shù)治療，所以對GA-FG的準(zhǔn)確診斷尤其重要。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及病理醫(yī)生對該腫瘤的進(jìn)一步認(rèn)識，GA-FG的檢出率逐漸升高。但目前國內(nèi)對GA-FG的相關(guān)報道較少，臨床對其鑒別診斷尚缺乏參考資料?，F(xiàn)回顧性分析我院6例GA-FG患者的臨床特點、內(nèi)鏡特征及病理學(xué)資料，旨在加強對GA-FG的準(zhǔn)確認(rèn)識，為其診治提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2021年9月至2022年3月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離切除術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)或經(jīng)內(nèi)鏡下活檢病理診斷為GA-FG的6例患者的臨床資料，其中男4例，女2例，年齡55～80歲，平均68.8歲；5例以腹脹、腹痛等上腹部不適就診，1例常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)；2例患者既往有幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，HP)感染史。所有患者病理診斷經(jīng)上級醫(yī)院消化系統(tǒng)病理專家會診確診。

1.2 方法

患者內(nèi)鏡圖像資料由重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心2名副主任醫(yī)師依據(jù)2012年巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，通過普通白光內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡及特殊染色等方法觀察病變部位、大小、肉眼分型、色澤、質(zhì)地及周圍胃黏膜情況。

標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)脫水、切片，行HE及免疫組織化學(xué)染色。所用抗體MUC6、MUC5AC、MUC2、Syn、CgA、CDX-2、P53、Ki-67、β-catenin均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)鏡特征

白光內(nèi)鏡檢查顯示，6例患者中5例為單發(fā)，1例為多發(fā)(2個病灶)，病灶長徑4～12 mm。7處病灶活檢均質(zhì)軟，色紅2處，褪色調(diào)5處，病灶形態(tài)：淺表隆起型(0-Ⅱa型)6處(圖1a)，平坦型(0-Ⅱb型)1處?；颊卟∽儾课弧⒋笮?、浸潤深度等見表1。

a：白光內(nèi)鏡下 0-Ⅱa型病灶；b：NBI放大內(nèi)鏡；c：超聲內(nèi)鏡圖1 內(nèi)鏡特征

表1 患者臨床特征及內(nèi)鏡特征

6例患者經(jīng)電子胃鏡窄譜成像(narrow band imaging,NBI)及光電復(fù)合染色成像技術(shù)(versatile intelligent staining technology,VIST)檢查顯示，表面可見樹枝樣血管7處，窩間部增寬5處，見圖1b。

1例患者行超聲內(nèi)鏡檢查，結(jié)果顯示為低回聲，累及黏膜下層，見圖1c。

2.2 病理特征

巨檢：病例1為胃底近賁門ESD標(biāo)本，組織大小30 mm×26 mm，中央可見6.0 mm×6.0 mm隆起病灶，高于黏膜2.0 mm，切面灰白，質(zhì)稍硬；病例4為胃體小彎上部ESD標(biāo)本，組織大小8.0 mm×6.0 mm×2.0 mm，中間可見一直徑4.0 mm×2.0 mm的灰白病變區(qū)，切面灰白；病例6為胃底黏膜組織一塊，大小22 mm×20 mm，中央可見12 mm×8.0 mm隆起病灶，高于黏膜2.0 mm，切面灰白；病例2、3、5均為活檢標(biāo)本，病例2、5直徑均為4 mm，病例3的2個病灶直徑均為3 mm。

鏡檢：腫瘤組織主要位于黏膜固有層，呈浸潤性生長，表面被覆正常胃小凹上皮，腫瘤顏色稍顯藍(lán)色，與周圍正常組織對比明顯(圖2a)。腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，互相吻合，連綿不斷，無篩狀結(jié)構(gòu)，可見腺體囊性擴張，部分囊腔內(nèi)可見均質(zhì)淡棕黃色色素，無腺腔內(nèi)壞死。本組6例患者均以主細(xì)胞為主(呈柱狀，胞漿嗜堿性)，同時可見少許壁細(xì)胞(呈立方或三角形，胞漿嗜伊紅)。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞體積稍增大，異型小，分化好，密度增高，可復(fù)層或多層，核從基底部上移，核分裂罕見。4例經(jīng)ESD切除見腫瘤穿透黏膜肌侵及黏膜下層(圖2b)，無明顯促纖維反應(yīng)，腫瘤周圍為疏松黏液樣間質(zhì)(圖2c)。6例患者均無脈管侵犯。2例腫瘤背景胃黏膜呈萎縮腸化改變，其余4例腫瘤背景胃黏膜均似正常胃黏膜組織。

a：腫瘤與周圍正常組織對比(×20)；b：腫瘤穿透黏膜肌(×40)；c：腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，互相吻合，疏松黏液樣間質(zhì)(×200)圖2 常規(guī)病理

腫瘤組織免疫組織化學(xué)檢測：β-catenin膜(+)、MUC6(+)、Syn(弱+)、MUC5AC(-)、MUC2(-)、CDX-2(-)、P53(野生型+)、CgA(-)、Ki-67(<10%)，見圖3。

a：MUC6(+)；b：SYN弱(+)；c：P53(野生型+)圖3 腫瘤組織免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果(×20)

病理診斷：病例1、4、6病理診斷為GA-FG，侵及黏膜下層，周圍及基底切緣干凈，未見明顯脈管侵犯。病例2、3、5于外院行ESD，病例2、3腫瘤位于黏膜內(nèi)，病理診斷為GA-FG(日本標(biāo)準(zhǔn))/泌酸腺腺瘤(2019WHO標(biāo)準(zhǔn))[17]；病例5腫瘤侵及黏膜下層，病理診斷為GA-FG。

3 討論

GA-FG是2019版WHO消化系統(tǒng)腫瘤新增組織學(xué)類型，屬特殊類型的胃癌[6]。該腫瘤主要起源于胃底腺主細(xì)胞，少數(shù)來源于壁細(xì)胞，目前其發(fā)病機制不詳，不同于慢性胃炎—萎縮—腸上皮化生—異型增生—腸型胃癌的組織學(xué)進(jìn)展過程[7]，內(nèi)鏡下該腫瘤具有獨特的表現(xiàn)，好發(fā)于胃體上部，多為單發(fā)，少數(shù)多發(fā)；主要為隆起型病變，也可以為平坦型或凹陷型病變；病變質(zhì)軟，常為褪色調(diào)，也可發(fā)紅；NBI放大表面可見樹枝樣血管，窩間部增寬；超聲內(nèi)鏡下病變表現(xiàn)為低回聲，累及黏膜下層等特點。GA-FG好發(fā)于老年人，男女比例差別不明顯[8]。本組6例患者平均年齡68.8歲，男女比例2∶1，6例均發(fā)生于胃體上部及胃底部，5例為隆起型，1例為平坦型，與文獻(xiàn)報道相符[9-10]。

與普通型胃腺癌不同，GA-FG患者少有HP感染，背景胃黏膜多正常，無明顯炎癥、腸化及萎縮改變[11-12]。GA-FG來源于胃底腺，其組織學(xué)分為三型：主細(xì)胞為主型(占絕大多數(shù))、壁細(xì)胞為主型和混合型[13-14]。腫瘤組織顯微鏡下類似胃底腺腺體，主要位于黏膜固有層，呈浸潤性生長，腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，互相吻合，連綿不斷，一般無篩狀結(jié)構(gòu)，無腺腔內(nèi)壞死，?？汕旨梆つは聦?，但無纖維結(jié)締組織反應(yīng)及脈管侵犯，腫瘤表面被覆正常胃小凹上皮，腫瘤細(xì)胞異型性小，核分裂象罕見。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，腫瘤組織以主細(xì)胞分化時pepsinogen-1陽性，壁細(xì)胞分化時H/K-ATPase陽性，MUC6(+)、Syn(弱+)、MUC5AC(-)、MUC2(-)、CDX-2(-)、P53(野生型+)、CgA(-)、β-catenin膜(+)、Ki-67(<10%)，與普通型胃腺癌明顯不同。

GA-FG的日常病理診斷需要與胃的其他上皮源性腫瘤相鑒別，如胃底腺息肉、幽門腺腺瘤、胃高分化普通型腺癌(牽手癌/爬行癌)、低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃底腺黏膜型腺癌等。①胃底腺息肉常為息肉樣外觀，胃底腺無序增生，腺體囊性擴張，腺體結(jié)構(gòu)簡單，無互相吻合、交通等復(fù)雜結(jié)構(gòu)，細(xì)胞由主細(xì)胞、壁細(xì)胞正常分布排列[15]。胃底腺息肉可與GA-FG伴隨發(fā)生，本研究中有2例患者伴發(fā)胃底腺息肉。但胃底腺息肉是否為GA-FG前驅(qū)病變，尚需進(jìn)一步研究。②幽門腺腺瘤好發(fā)于胃體，由大量密集排列的幽門腺管構(gòu)成，腺體結(jié)構(gòu)單一，無復(fù)雜吻合，胞漿豐富、淡粉染、呈毛玻璃樣，細(xì)胞核圓形、小、無核仁，常位于基底，背景胃黏膜呈明顯萎縮腸化改變，常發(fā)生于自身免疫性A型胃炎患者。而GA-FA類似胃底腺，胞漿嗜堿或嗜酸，腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，互相吻合。③胃高分化普通型腺癌(牽手癌/爬行癌)常發(fā)生在明顯炎癥腸化萎縮的背景黏膜中，腫瘤位于腺體增殖帶，早期沿增殖帶呈帶狀分布，腺體明顯不規(guī)則(分支、出芽、成角、相互吻合)，細(xì)胞異型性小，可見單個細(xì)胞或小簇狀細(xì)胞侵及間質(zhì)，可見呈囊性擴張的嗜酸性變腺體，常伴HP感染，內(nèi)鏡下常為Ⅱb型，按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)屬中分化腺癌。而GA-FA背景無明顯炎癥腸化，常表現(xiàn)為隆起樣病變，無單個細(xì)胞或小簇狀細(xì)胞浸潤。④低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤排列呈梁狀、巢團、器官樣或彌漫分布，細(xì)胞形態(tài)單一，細(xì)胞大小均勻，胞漿中等量，呈核圓形或卵圓形，染色質(zhì)呈顆粒椒鹽樣，腫瘤常位于黏膜內(nèi)或黏膜下，臨床上容易與GA-FA混淆。GA-FA可見兩種細(xì)胞成分(以主細(xì)胞為主，?？梢娚倭勘诩?xì)胞)，免疫組織化學(xué)中二者均表達(dá)Syn，但GA-FG只是局部弱表達(dá)，不表達(dá)CgA，特異性表達(dá)MUC6及pepsinogen-1等。⑤胃底腺黏膜型腺癌文獻(xiàn)報道較少，與GA-FG不同的是該腫瘤表面被覆的胃小凹上皮有異型性，屬于腫瘤性病變，且特異性表達(dá)MUC5AC[16]。

研究報道，60%的GA-FG常伴有黏膜下層的侵犯，但無明顯促纖維結(jié)締組織反應(yīng)，罕見脈管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]，一般只需做內(nèi)鏡下局部完整切除，定期隨訪。本組4例侵及黏膜下層，2例局限于黏膜內(nèi)，均無脈管侵犯，行內(nèi)鏡局部切除，切緣及基底凈，常規(guī)隨訪，未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2019版WHO標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，若腫瘤位于黏膜肌以上則定義為泌酸腺腺瘤，若腫瘤侵及黏膜肌以下則定義為GA-FG[6]。而日本標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為，不管腫瘤位于黏膜內(nèi)還是黏膜下均應(yīng)定義為GA-FG[18]。阿克曼第11版則重新將該腫瘤命名為泌酸腺腺瘤[19]。針對此腫瘤的命名一直存在爭議，個人認(rèn)為，不管采用哪種標(biāo)準(zhǔn)命名，最重要的是病理醫(yī)生、內(nèi)鏡醫(yī)生及外科醫(yī)生加強對該腫瘤的認(rèn)識，達(dá)成共識，采取最適當(dāng)?shù)闹委煼绞?，避免治療不足或治療過度。

綜上所述，GA-FG是一種較少見的腫瘤，隨著內(nèi)鏡醫(yī)生及病理醫(yī)生對該腫瘤的認(rèn)識，其檢出率會逐漸升高。由于GA-FG與普通型胃腺癌的預(yù)后及臨床治療顯著不同，對此病變的準(zhǔn)確診斷尤為重要。因此，對于老年患者，無HP感染、無明顯萎縮腸化的隆起型病變要警惕GA-FG發(fā)生的可能性。