早期應(yīng)用替羅非班治療覺醒型腦卒中臨床療效

李艷玲 崔凡凡 張震東 王翠蘭 楊斌 石秋艷

(1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2陽泉市第一人民醫(yī)院)

覺醒型腦卒中(WUS)通常是指入睡時完全正?；驘o新發(fā)腦卒中癥狀，醒后患者本人或被目擊者發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)功能缺損等腦卒中癥狀的急性腦梗死(AIS)，約占新發(fā)腦卒中的25%〔1，2〕；目前對于發(fā)病4.5 h內(nèi)AIS患者行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)阿替普酶標準靜脈溶栓療法被證實具有顯著療效〔3〕。WUS患者常因發(fā)病時間無法準確知曉而錯失溶栓機會，雖近年來大量研究〔4～6〕證實，經(jīng)多模影像學(xué)技術(shù)(即DWI-FLAIR失匹配)可以幫助臨床及早篩選適合溶栓治療WUS患者。但在實際臨床工作中，溶栓禁忌證眾多，并有研究〔7〕指出，根據(jù)影像學(xué)缺血半暗區(qū)范圍作為溶栓治療的依據(jù)，僅有30%WUS患者在溶栓時間窗內(nèi)及時治療，加之由于絕大多數(shù)WUS患者因不能及時完成多模式影像學(xué)評估(隨著發(fā)病時間延長，DWI與FLAIR失匹配率逐漸減小〔8〕)與客觀條件及各方面等限制而常被排除在溶栓與血管內(nèi)等再灌注治療之外，導(dǎo)致WUS患者真正從中獲益更少。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，與AIS患者相比，WUS患者美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分可能更高，故而早期給予有效的抗血小板治療尤為重要。替羅非班可有效抑制血小板聚集及血栓形成，同時降低炎性反應(yīng)及改善血管內(nèi)皮功能〔9，10〕；已被研究證實可作為AIS、顱內(nèi)動脈瘤等動脈粥樣硬化性心腦血管疾病血管內(nèi)治療的輔助治療〔11〕。本研究回顧性分析替羅非班在WUS患者早期應(yīng)用的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年12月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的WUS患者78例，結(jié)合臨床體征及相關(guān)影像學(xué)結(jié)果確診，參考2018年急性缺血性腦卒中的診斷標準〔12〕(發(fā)病時間<3 d)。排除標準：經(jīng)磁共振檢查不符合DWI/FLAIR失匹配原則或放棄溶栓及血管內(nèi)介入治療、合并嚴重出血性腦血管疾病者、腦卒中樣發(fā)作疾病、嚴重心肺及肝腎功能障礙者，造影劑過敏者及治療過程里中斷治療或資料不全者。所有患者被告知并簽署知情權(quán)同意書，研究已通過醫(yī)院倫理會審核批準。采取隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各39例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料對比〔n(%),n=39〕

1.2治療方法 對照組給予基于指南標準〔12〕下的常規(guī)治療，包括抗栓治療〔拜阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，藥品規(guī)格100 mg/片，國藥準字：H20050059)，100 mg/次，1次/晚〕，降脂固斑，改善側(cè)支循環(huán)、腦保護及對癥等治療。觀察組基于對照組基礎(chǔ)上首先給予替羅非班注射液(山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格12.5 mg/支，國藥準字：H20090227)以0.4 μg/(kg·min)首推30 min，繼而以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜滴1～2 d，以后序貫阿司匹林腸溶片聯(lián)合治療，隨后兩組均輔以規(guī)范的二級預(yù)防及康復(fù)訓(xùn)練。

1.3觀察指標 ①參考NIHSS量表評估兩組治療前及治療后14 d、30 d、90 d神經(jīng)功能缺損程度；并于3個月時進行改良Rankin量表(mRS)評估預(yù)后；臨床療效參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》〔13〕予以判定。②完善治療前后血小板聚集功能(MAR)及相關(guān)血清學(xué)指標〔超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白蛋白(ALB)、纖維蛋白原(Fib)〕變化情況，并統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、重復(fù)測量方差分析、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組NIHSS、mRS評分比較 治療前及治療后14 d、30 d、90 d NIHSS比較的重復(fù)測量方差分析結(jié)果為：①時間主效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間主效應(yīng)=264.312，均P<0.01)，兩組NIHSS評分隨時間而變化；②時間和組別的交互作用具有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間組別交互效應(yīng)=13.406，均P<0.01)，時間因素因兩組治療方案有差別；③組別因素有統(tǒng)計學(xué)差異(F組別因素=5.124，均P<0.01)；即觀察組神經(jīng)功能缺損改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。治療后90 d，觀察組預(yù)后良好率與對照組存在明顯差異(χ2=8.667,P=0.003)。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS、mRS評分比較(分,

2.2兩組治療前后MAR與相關(guān)血清學(xué)指標比較 治療前，兩組MAR〔包括花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)途徑〕比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2 d、14 d兩組MAR均較治療前明顯下降(P<0.05)，僅治療后2 d觀察組MAR明顯低于對照組(P<0.05)。治療前兩組相關(guān)血清學(xué)指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d，兩組血清 hs-CRP、ALB、Fib均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3、表4。

2.3兩組臨床療效比較 觀察組總有效率(84.62%；顯效16例，有效17例，無效6例)與對照組(51.28%；顯效5例，有效15例，無效19例)相比有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=9.949，P=0.002)。

2.4兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未發(fā)生嚴重的出血不良事件，觀察組出血事件總數(shù)(3例)多于對照組(1例)，但無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=1.054,P=0.305)，且未對實驗結(jié)果造成影響；觀察組(4例)與對照組總的不良反應(yīng)事件(3例)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.157，P=0.692)。

表3 兩組不同治療途徑MAR比較

表4 兩組血清學(xué)指標比較

3 討 論

WUS作為一種特殊類型的AIS，臨床上并不少見，Moradiya等〔14〕對來自36個國家467家醫(yī)院的AIS患者的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，覺醒后比例為29.6%(5 152/17 398)；目前國內(nèi)報道中納入WUS樣本量最大的回顧性分析顯示〔15〕，WUS在AIS中約占24.5%(103/420)。迄今為止，發(fā)病3 h內(nèi)rt-PA標準靜脈溶栓療法是唯一被嚴格臨床科學(xué)實驗證實具有顯著療效并被批準用于臨床AIS治療的藥物治療方案；3.0～4.5 h標準靜脈溶栓療法給予強烈推薦〔3〕，可見溶栓治療對于時間窗有著嚴格限制，據(jù)統(tǒng)計，發(fā)達國家AIS的靜脈溶栓率不足10%〔16〕，但Costa等〔17〕曾指出，WUS靜脈溶栓率只有3.5%。我國甚至可能更低。WUS因其發(fā)病時間不確定性，大部分患者被排除在靜脈溶栓及血管內(nèi)外科治療外。

腦動脈粥樣硬化(AS)致使血管狹窄，在此基礎(chǔ)上斑塊破裂或潰瘍可導(dǎo)致急性血栓事件，因此治療AIS的關(guān)鍵是阻止血栓進一步形成〔18〕，故而阿司匹林因其抗栓作用被指南〔12〕推薦作為腦卒中急性期及二級預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。Kim等〔19〕曾對2 289例AIS患者進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WUS患者初期NIHSS評分更高，且早期功能恢復(fù)較差，這可能是由于WUS 的發(fā)病機制尚不完全清楚所致，部分學(xué)者曾指出〔20〕睡眠時副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)張力交替升高可導(dǎo)致心輸出量瞬時減少，引起血流動力學(xué)紊亂，炎癥介質(zhì)過表達，夜間血小板聚集性、凝血因子、 纖溶活性、血黏度增加，血管內(nèi)皮細胞功能障礙及陣發(fā)性心房顫動等，從而導(dǎo)致腦組織缺血缺氧甚至血管閉塞引起AIS。血栓形成過程中血小板黏附、聚集與釋放幾乎同時發(fā)生，血小板聚集需要糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物中鈣離子依賴的構(gòu)象變化，F(xiàn)ib作為關(guān)鍵配體，此過程均被認為是血小板聚集的最終共同路徑，因此給予安全有效抗血小板藥物是防止AIS早期進展的重要措施〔21，22〕；而血小板聚集功能檢測，即MAR可作為抗血小板藥物療效評估〔9〕。替羅非班作為一類血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)，可在給藥后快速降低Fib、GP Ⅱb/Ⅲa受體之間結(jié)合能力，通過強效抗血小板作用抑制血小板聚集、干擾血栓形成、阻礙血栓生長與擴散及微血栓脫落〔10〕，越來越多的指南〔11，23，24〕提出并支持替羅非班可作為AIS、顱內(nèi)動脈瘤等AS性心腦血管疾病血管內(nèi)治療的輔助治療手段。本研究結(jié)果與國內(nèi)一些學(xué)者〔9，25〕研究結(jié)果相似；提示早期應(yīng)用替羅非班能有效抑制血小板聚集，降低WUS進展風(fēng)險。炎癥反應(yīng)貫穿AIS發(fā)生發(fā)展及演變?nèi)^程〔26〕，hs-CRP作為易損斑塊炎性反應(yīng)的標志，反映心腦血管炎性反應(yīng)活躍度及其組織損傷程度，推動AS形成〔27〕，作為WUS獨立致病危險因素，在其發(fā)生發(fā)展中亦可監(jiān)測病情變化、評價預(yù)后〔28〕。ALB作為一種非急性時相蛋白，與血液黏稠等相關(guān)，而其水平顯著增加可能提示W(wǎng)US血液黏稠度較高，從而引起血流動力學(xué)變化及腦血流量減少，進而誘發(fā)WUS〔1〕。本研究結(jié)果提示早期應(yīng)用替羅非班可有效降低機體炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能。同時替羅非班還具有起效快、半衰期短等優(yōu)點，有研究〔29，30〕指出，AIS患者早期應(yīng)用替羅非班治療安全有效，且癥狀性顱內(nèi)出血事件發(fā)生率與口服阿司匹林無顯著性差異，與本研究結(jié)果一致。

綜上，早期應(yīng)用替羅非班治療WUS臨床療效顯著，可通過有效抑制血小板聚集、阻礙血栓形成，降低炎性因子水平及改善機體高凝狀態(tài)等，進而促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善遠期預(yù)后；且實驗過程中患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對臨床具有指導(dǎo)意義。但由于本研究是單中心回顧性研究，且樣本量有限，仍需要多中心大樣本前瞻性研究支持。