阿爾茨海默病與麻醉的相關(guān)研究進(jìn)展

林友才 吳麗珠 周期

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，海南 ?？?570102)

對于手術(shù)和全身麻醉(GA)老年患者的臨床治療，了解手術(shù)、麻醉與阿爾茨海默病(AD)的關(guān)系顯得尤為重要。目前，尚不清楚手術(shù)和麻醉是否會增加癡呆和 AD 等長期認(rèn)知障礙的風(fēng)險。關(guān)于手術(shù)、GA 和 AD 之間關(guān)系的相關(guān)研究數(shù)據(jù)在動物和人類并不一致?，F(xiàn)主流觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)炎癥反應(yīng)等機(jī)制本身可以導(dǎo)致 AD，而動物模型麻醉類型、麻醉藥對AD可能存在影響，但觀點(diǎn)存在爭議。同時越來越多的研究從細(xì)胞和分子、基因等方面來探索AD新的治療靶點(diǎn)，本文主要就上述方面綜述如下。

1 AD病因和影響因素

AD又稱為老年性癡呆,是一種致命的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer 1907年第一次提出概念，臨床癥狀主要是與衰老相關(guān)的、隱匿的、不可逆進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,出現(xiàn)記憶力、認(rèn)知功能減退。隨著病情加重,進(jìn)而出現(xiàn)類似精神病的行為、性格改變和認(rèn)知功能障礙，最終所有的大腦功能都可能累及，最基本的生活能力都可能喪失〔1〕。

AD其特征是基底前腦、內(nèi)嗅皮層、海馬和皮層的神經(jīng)元變性〔2〕。 患者大腦學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)了兩大標(biāo)志性病理變化，包括存在β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集體組成的細(xì)胞外斑塊和由過度磷酸化的 tau 蛋白(p-tau)組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。 神經(jīng)退行性變的潛在途徑很復(fù)雜，涉及特定的疾病相關(guān)蛋白(Aβ和p-tau)、炎癥和神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)等假說。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說指出，某些形式的 Aβ 肽具有神經(jīng)毒性并導(dǎo)致p-tau，導(dǎo)致 tau 形成成對的螺旋細(xì)絲，從而導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)〔3〕。這種級聯(lián)反應(yīng)還會出現(xiàn)線粒體損傷、鈣失調(diào)，并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和神經(jīng)變性。手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥也得到了廣泛研究。手術(shù)通過釋放腫瘤壞死因子(TNF)α來破壞血腦屏障，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移到海馬體中，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)，同時也提出了一種內(nèi)源性炎癥解決途徑，即激活 α7 亞型煙堿型乙酰膽堿受體可防止 TNFα 誘導(dǎo)的核因子(NF)-κB 活化、巨噬細(xì)胞遷移到海馬中及手術(shù)后的認(rèn)知能力下降〔4〕，這也驗(yàn)證了神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)假說。神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)假說認(rèn)為乙酰膽堿可調(diào)節(jié)大腦的高級功能，如記憶、學(xué)習(xí)和注意力，膽堿能功能障礙與AD的臨床癥狀有關(guān)〔5～7〕，并且尸檢研究已確定AD患者大腦中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的顯著缺陷，Sims等〔7〕發(fā)現(xiàn)AD患者乙酰膽堿合成、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和膽堿攝取均顯著降低，在某些嚴(yán)格控制的條件下，膽堿能刺激后老年受試者的記憶力可得到可靠改善。其他神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨酸等興奮性氨基酸，可能具有神經(jīng)毒性，并可能在 AD 的病理生理學(xué)中起作用〔8～10〕。神經(jīng)遞質(zhì)功能的變化也可能提供暴露于 GA、手術(shù)和手術(shù)后認(rèn)知變化之間的潛在聯(lián)系。

AD是一種多因素疾病，可分成不可改變的和潛在改變的。除了年齡增長，其他不可改變的風(fēng)險因素包括女性及早發(fā)性和遲發(fā)性癡呆的遺傳風(fēng)險因素〔11，12〕。載脂蛋白(Apo)E與AD中的淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)相關(guān)，ApoE4 多態(tài)性與散發(fā)性 AD 相關(guān)〔13，14〕。與 AD 相關(guān)的潛在可改變的風(fēng)險因素有血管危險因素、營養(yǎng)風(fēng)險因素、頭部受傷等。血管危險因素包括糖尿病〔15〕、高血壓和高膽固醇血癥〔16〕。可能的營養(yǎng)風(fēng)險因素包括維生素 B12 和葉酸水平低及高同型半胱氨酸血癥〔17〕。頭部受傷是 AD 的另一個潛在可預(yù)防風(fēng)險因素〔18〕。在認(rèn)知癥狀發(fā)作之前減少這些可改變的風(fēng)險因素，可以顯著降低 AD 患病率〔19〕。

隨著我國人口老齡化,AD及其他形式癡呆癥的患病率不斷增加，AD占癡呆病的 60%～80%〔20〕。這種復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中的許多環(huán)節(jié)在圍術(shù)期都可能受到手術(shù)和麻醉藥的影響，進(jìn)而使得患者住院時間、發(fā)病率和死亡率增加，從而使麻醉醫(yī)師將越來越多面臨被診斷患有AD或其他形式癡呆癥的患者。了解AD 與手術(shù)及麻醉之間的關(guān)系對于指導(dǎo)臨床麻醉管理至關(guān)重要。目前研究關(guān)于手術(shù)、麻醉對AD在內(nèi)等認(rèn)知障礙疾病的影響有爭議且復(fù)雜。

2 麻醉類型對AD的影響

1955 年Bedford PD首次敘述術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)和GA下手術(shù)的潛在關(guān)聯(lián)后〔21〕，許多研究紛紛開始關(guān)注麻醉類型與癡呆在內(nèi)的認(rèn)知障礙的影響，包括POCD、癡呆癥的進(jìn)展。有關(guān)研究麻醉類型是否是 POCD 的危險因素，需將GA與非 GA 進(jìn)行比較POCD 或已確診AD的發(fā)生率和變化。

Cooper等〔22〕認(rèn)為GA是AD 的一個危險因素。在一些研究中，觀察到暴露于 GA 與癡呆或 AD 風(fēng)險增加顯著相關(guān)〔23～25〕。在2020年一項(xiàng)研究全身麻醉與AD和癡呆癥(包括AD和血管性癡呆)的發(fā)展關(guān)聯(lián)的薈萃分析中〔26〕，共納入412 253例患者，納入人群為60 或 65 歲以上未接受過GA，且在研究開始前未被診斷患有癡呆或 AD 者，這項(xiàng)薈萃分析表明GA與AD顯著正相關(guān)。2021年韓國開展一項(xiàng)前瞻性研究〔27〕，在 9年期間跟蹤了 55歲及以上且沒有預(yù)先存在癡呆癥的患者，發(fā)現(xiàn)GA患者的總體癡呆發(fā)生率高于對照組，GA患者患AD和血管性癡呆的風(fēng)險更高，即 GA 與癡呆癥之間存在顯著正相關(guān)。同時，在這些研究的亞組分析中，研究發(fā)現(xiàn)接受多種麻醉藥和多次接觸 GA 的患者患癡呆癥的風(fēng)險增加〔28〕，而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1年內(nèi)至少接觸兩次麻醉和僅接觸一次麻醉的患者之間，癡呆發(fā)病率沒有顯著差異〔29〕。在韓國這項(xiàng)研究中，進(jìn)行了敏感性測試，以確認(rèn)是否反映了GA 和癡呆之間的偶然時間關(guān)系，敏感性測試的結(jié)果支持了關(guān)于 GA 與癡呆之間關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn)，但需要進(jìn)一步研究麻醉暴露次數(shù)與癡呆風(fēng)險之間的關(guān)系。

然而，以上韓國等研究與既往薈萃分析相互矛盾，在其他研究中認(rèn)為兩者不相關(guān)或相關(guān)性仍不清楚〔30～34〕，認(rèn)為研究有局限性，之前的研究設(shè)計(jì)無法將麻醉暴露的影響與手術(shù)壓力和其他潛在混雜因素(例如，圍術(shù)期體溫過低或使用麻醉劑和其他藥物)的影響區(qū)分開來。同時，大多數(shù)將已存在認(rèn)知功能障礙的患者被排除在研究之外，這限制了術(shù)前高齡個體和患有癡呆的特殊群體的適用性。另外，沒有關(guān)于 GA 之前個體的認(rèn)知功能或腦成像的詳細(xì)信息，因此可能存在GA 暴露組和對照組在認(rèn)知或臨床前 AD 病理學(xué)方面存在基線差異，這些差異也未捕獲。最近的臨床研究觀察到術(shù)前慢性腦灌注不足產(chǎn)生的白質(zhì)病變老年人中，預(yù)先存在的腦功能障礙是術(shù)后譫妄和 POCD 的危險因素，盡管手術(shù)時沒有任何明顯的殘余神經(jīng)功能缺損〔35〕。即薈萃分析必須謹(jǐn)慎解釋，此外，還需要大規(guī)模研究來降低偏倚風(fēng)險以闡明GA與 AD 之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)。

3 動物模型、AD與麻醉的相關(guān)研究

環(huán)境因素被認(rèn)為與遺傳相互作用以調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展，其中一種環(huán)境因素是暴露于GA藥。在臨床很難區(qū)分手術(shù)、各種麻醉藥及圍術(shù)期可能發(fā)生的其他混雜變量單獨(dú)對AD的影響。早期大多數(shù)是使用非轉(zhuǎn)基因或轉(zhuǎn)基因小鼠/大鼠來模擬AD的特征，包括 Aβ 積累(斑塊)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和認(rèn)知功能障礙，來闡明可能涉及POCD 的機(jī)制和關(guān)鍵因素。

在動物研究中，分別進(jìn)行僅接受麻醉或手術(shù)的實(shí)驗(yàn)來鑒別各自的影響。Terrando等〔36〕研究發(fā)現(xiàn)與僅接受麻醉的小鼠相比，接受手術(shù)的小鼠炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1β 和 IL-6 水平顯示升高。 Xu等〔37〕研究建立了一個僅在局部麻醉下進(jìn)行腹部手術(shù)的模型，沒有GA，不會出現(xiàn)鎮(zhèn)靜藥或麻醉藥暴露的混雜風(fēng)險，以評估手術(shù)的效果，發(fā)現(xiàn)小鼠在單獨(dú)的手術(shù)后產(chǎn)生認(rèn)知障礙，部分研究還提出麻醉藥暴露并沒有進(jìn)一步增強(qiáng)轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知能力下降。而Cibelli等〔38〕發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行手術(shù)的麻醉組細(xì)胞因子水平與未接受麻醉的對照組小鼠相當(dāng)。即在動物實(shí)驗(yàn)中，與單獨(dú)使用麻醉相比，手術(shù)會增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險〔39，40〕，手術(shù)炎癥反應(yīng)等機(jī)制導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷可能主要是AD的原因，而不是GA。

后來發(fā)現(xiàn)小鼠、大鼠似乎不會隨著年齡的增長而出現(xiàn)明顯的腦淀粉樣變性，而許多大型哺乳動物，如貓和狗、熊和非人類靈長類動物，隨著年齡的增長會出現(xiàn)這種腦損傷,也有報道p-tau積累在一些老年動物的大腦中，包括非人類靈長類動物〔41，42〕。同時，發(fā)現(xiàn)來自液泡蛋白分揀蛋白10家族(VPS10p，也稱為分揀蛋白) 的假定 C 末端片段可以作為細(xì)胞外病變沉積在老年人和AD患者腦中，在形態(tài)上表現(xiàn)為老年斑〔43〕。有研究〔44〕將該斑塊用抗體可視化，分揀蛋白免疫標(biāo)記與分別針對細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi) C 末端結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的兩種抗體，探索不同年齡、不同轉(zhuǎn)基因類型的 AD 小鼠模型和獼猴在深麻醉下是否能夠概括人類細(xì)胞外分揀蛋白神經(jīng)病理改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因AD小鼠和獼猴缺乏類似人的細(xì)胞外分揀蛋白片段神經(jīng)病理，在老年猴組織中沒有觀察到具有增強(qiáng)的 p-tau 反應(yīng)性的神經(jīng)元分布〔45〕，大腦皮層中的大量實(shí)質(zhì)斑塊似乎是神經(jīng)炎。 因此，相對于嚙齒動物和非人靈長類動物，人類的神經(jīng)炎斑塊在結(jié)構(gòu)上有所不同，因?yàn)槿四X中的斑塊還含有分揀蛋白片段。事實(shí)上，分揀蛋白沉積物優(yōu)先定位于神經(jīng)炎斑塊而不是典型的彌漫性 Aβ 斑塊或淀粉樣蛋白脈管系統(tǒng)〔43〕。轉(zhuǎn)基因小鼠和老年猴腦中細(xì)胞外明顯有Aβ 產(chǎn)物和營養(yǎng)不良神經(jīng)突，但這些動物中缺乏細(xì)胞外分揀蛋白病理，表明分揀蛋白沉積不是由被動 Aβ 攝取或營養(yǎng)不良性軸突病理引起的。

雖然結(jié)果的可變性可能受到研究設(shè)計(jì)異質(zhì)性的影響，包括動物模型的選擇、動物的年齡、麻醉藥的選擇、劑量、暴露持續(xù)時間及認(rèn)知測試的選擇和與麻醉暴露相關(guān)的評估時間，雖然沒有一個模型以高保真度概括了人類疾病，但它們在一定范圍內(nèi)觀察和探索了麻醉藥和AD的相互作用。我們?nèi)孕枰±砩细嗨频膭游锬Ｐ?，包括識別參與分揀蛋白片段形成的細(xì)胞和分子因素，來進(jìn)一步研究老年人神經(jīng)病理學(xué)和潛在認(rèn)知的變化。

4 麻醉藥物對AD的影響

關(guān)于吸入麻醉藥對AD的影響眾說紛紜。研究認(rèn)為AD中Aβ肽在淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白水解切割后釋放，并且取決于環(huán)境、切割位點(diǎn)和許多其他因素。這些不穩(wěn)定的疏水肽的許多寡聚形式隨著復(fù)合物尺寸的增長而聚集，最終形成成熟的原纖維。最近的證據(jù)表明中等大小的寡聚體，而不是成熟的原纖維，為有毒物種〔46，47〕。吸入麻醉劑主要是小鹵代烷和鹵醚，是相對無特征的疏水分子，主要結(jié)合在內(nèi)部蛋白質(zhì)腔中〔48，49〕。 在某些情況下，這些氣體麻醉劑分子有利于具有擴(kuò)大空腔的蛋白質(zhì)中間體，從而導(dǎo)致一些蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定和增強(qiáng)紊亂，可以促進(jìn)蛋白質(zhì)低聚物的形成，通過優(yōu)先結(jié)合小寡聚物種，在體外增強(qiáng)了Aβ寡聚化率和嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞毒性〔50〕。

研究表明，異氟烷等麻醉劑可能在體外和體內(nèi)促進(jìn)AD發(fā)病。在暴露于異氟烷后，小鼠表現(xiàn)出行為障礙和死亡率增加〔51〕，但Planel等〔52〕認(rèn)為吸入2%異氟烷1 h并不影響實(shí)驗(yàn)小鼠APP和 Aβ水平。在另外一項(xiàng)研究還認(rèn)為與疾病過程相關(guān)的暴露時間可能很重要。例如，在 12 個月大的野生型小鼠中，異氟烷暴露會導(dǎo)致認(rèn)知障礙，但在同一年齡的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中則不會〔53〕。 此外， 2、4 或 6 個月大時轉(zhuǎn)基因小鼠在發(fā)病前暴露于異氟烷也未觀察到認(rèn)知障礙〔54〕。據(jù)推測，這可能是因?yàn)樵谵D(zhuǎn)基因大鼠模型中疾病進(jìn)程已提前，并且暴露于麻醉劑不能誘發(fā)進(jìn)一步的損傷。

最近的一項(xiàng)研究表明，大鼠大腦中動脈閉塞2 h導(dǎo)致缺血區(qū)域附近腦區(qū) APP 和 Aβ 染色的暫時增加及長期(長達(dá) 9 個月)APP 和 Aβ 沉積在遠(yuǎn)離缺血區(qū)的腦區(qū)〔55〕。 這些研究結(jié)果表明，短暫的損傷，例如缺血或異氟烷麻醉，可能導(dǎo)致繼發(fā)性和持續(xù)性腦損傷。 然而，異氟烷以外的吸入麻醉劑是否能促進(jìn) AD 神經(jīng)發(fā)病的機(jī)制尚不清楚。

有研究將過度表達(dá)APP的人類H4神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞暴露在4.1%的七氟烷6 h和小鼠接受 2.5% 七氟烷2 h，發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)半胱天冬酶活化和凋亡，改變 APP 加工，增加 Aβ 水平〔56〕。還有研究則認(rèn)為七氟烷可增加海馬CA1和CA3區(qū)神經(jīng)元的凋亡,加重AD轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的損害程度，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制與caspase-3蛋白的激活和Bcl-2家族蛋白(Bcl-xL)的下調(diào)有關(guān)〔57〕。

然而，隨后有研究深入了解吸入麻醉劑與 Aβ 衍生病理學(xué)的相互作用，通過電壓敏感染料成像 (VSDI)分析了海馬中的網(wǎng)絡(luò)活動，發(fā)現(xiàn)吸入性麻醉藥麻醉后野生型和轉(zhuǎn)基因 AD 小鼠的認(rèn)知表現(xiàn)和 Aβ 斑塊負(fù)荷不受影響，并未加重體內(nèi) Aβ 衍生的 AD 病理。 然而，Aβ 和麻醉藥在體外影響神經(jīng)元活動，麻醉劑氙可以部分恢復(fù)Aβ 誘導(dǎo)的小鼠海馬突觸可塑性損傷〔58〕。在人類手術(shù)患者中尚未報道GA后這種改善的記憶性能，這可能是因?yàn)樵诨疾〉男g(shù)后患者中記憶改善是微妙的并且難以檢測到。

線粒體在神經(jīng)元中的主要功能之一是維持突觸可塑性，這在很大程度上受腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)的調(diào)節(jié)，在成年哺乳動物神經(jīng)元中廣泛表達(dá)， BDNF 水平和活性的變化已在許多神經(jīng)退行性疾病中得到描述，包括AD和 GA 誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙的進(jìn)展〔59〕。線粒體靶向抗氧化肽 SS-31 通過逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙，增強(qiáng) BDNF 通路和突觸可塑性，從而逆轉(zhuǎn)異氟烷誘導(dǎo)的衰老小鼠認(rèn)知缺陷。因此，未來研究特定靶向藥或麻醉劑對神經(jīng)遞質(zhì)功能影響的數(shù)據(jù)可能為選擇麻醉劑以減少老年人認(rèn)知功能障礙提供一些指導(dǎo)〔60〕。

有報道，丙泊酚也增加了小鼠海馬中的p-tau〔61〕，但也有研究認(rèn)為丙泊酚作為另一種疏水性GA化合物，在非常高的濃度(約 100 倍臨床濃度)下增強(qiáng)寡聚作用，而在更低的、更臨床相關(guān)的濃度下，丙泊酚略微抑制寡聚化，丙泊酚未增強(qiáng)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞中的Aβ毒性〔50〕。姚允泰等〔62〕認(rèn)為表明，丙泊酚可通過減弱半胱天冬酶活化和細(xì)胞凋亡而具有神經(jīng)保護(hù)作用，同時也有研究〔63〕發(fā)現(xiàn)丙泊酚減弱異氟烷誘導(dǎo)的 caspase-3 活化和 Aβ 寡聚化。但由于還沒有大規(guī)模人類研究結(jié)果，目前尚不能斷言七氟烷或丙泊酚對于AD患者而言就是有害或有益的。

已被證明一些麻醉劑會抑制 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體，從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放減少和隨后的興奮性活動降低〔64〕。 然而，長時間暴露于 NMDA 拮抗劑(如氯胺酮)可能會在持續(xù)阻斷后上調(diào) NMDA 受體，在去除藥物后，通過增加鈣內(nèi)流導(dǎo)致興奮性毒性和細(xì)胞凋亡〔65〕。

圍術(shù)期右美托咪定(Dex)的作用已被探索為降低 POCD 風(fēng)險的潛在干預(yù)措施。確切的機(jī)制仍在研究中，但可能與減少其他鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑藥物的需求、減少阿片類藥物、調(diào)節(jié)全身應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)自然睡眠模式及潛在的直接神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)〔66，67〕。2016 年發(fā)表的一項(xiàng)具有里程碑意義的研究表明，對擇期非心臟手術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)病房的老年患者術(shù)后給予低劑量Dex可減少譫妄〔68〕。Dex可降低延遲神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)的發(fā)生率，并提高術(shù)后第1天簡易精神狀態(tài)檢查 (MMSE)的分?jǐn)?shù)〔69〕。該薈萃分析受限于少數(shù)總體樣本量較小的納入研究及與患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的研究異質(zhì)性及Dex給藥的變化，需要進(jìn)一步的高質(zhì)量研究，將認(rèn)知功能評估為主要結(jié)果，以確定Dex是否會降低和如何降低圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙或者AD的風(fēng)險。

由于大量研究表明環(huán)狀RNA(circRNA)具有海綿吸附功能、與蛋白相互作用、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、參與蛋白翻譯等功能，可作為上游靶點(diǎn)調(diào)控miRNA從而起到調(diào)控組織修復(fù)的作用，其表達(dá)特征與組織修復(fù)具有明顯相關(guān)性，越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)Dex介導(dǎo)的對海馬神經(jīng)元的保護(hù)與差異表達(dá)的miRNA有關(guān)〔70〕。特定的 miRNA，如血漿微小核糖核酸(miR)-101-3p、血源高豐度miRNA(hsa-miR-150-5p)和pre-miR-140轉(zhuǎn)錄而來的單鏈小分子RNA(hsa-miR-140-3p)，是Dex進(jìn)一步功能研究的新潛在靶點(diǎn)。如Wang等〔71〕認(rèn)為Dex通過改善神經(jīng)元損傷其潛在機(jī)制可能是海綿化miR-10b-5p基因和上調(diào)小核仁RNA宿主基因(SHNG)16和BDNF基因。 Sun等〔72〕研究結(jié)果表明，Dex 給藥導(dǎo)致 miR-129 表達(dá)增強(qiáng)， miR-129 靶向作用于關(guān)聯(lián)蛋白 (YAP)1/齒狀蛋白(JAG)Jagged 1 信號通路，YAP1 并破壞其與 JAG1 的相互作用，導(dǎo)致注射 Aβ1～42小鼠的海馬神經(jīng)元凋亡減少并減輕認(rèn)知障礙。Fang等〔73〕發(fā)現(xiàn) Dex 可增加 miR-381 的表達(dá)并降低干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)4的表達(dá)以降低 IL-9 的表達(dá)，最終抑制了腦缺血性損傷大鼠體內(nèi)和體外的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。

Dex降低了海馬神經(jīng)元的凋亡、血清炎癥因子和氧化應(yīng)激的含量，通過調(diào)節(jié)miRNA來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而減輕了AD小鼠的認(rèn)知障礙，該研究為AD治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

綜上，既往研究顯示麻醉方法和麻醉藥物對AD存在一定影響；但鑒于動物模型設(shè)計(jì)差異，研究樣本量小，缺乏手術(shù)和麻醉與非手術(shù)、非麻醉組的對照及標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理學(xué)評估、生物標(biāo)志物、神經(jīng)成像、AD 病理學(xué)的支持。 為此依然需要充分有力的前瞻性試驗(yàn)來確定暴露于手術(shù)和(或)GA是否與AD的發(fā)展有因果關(guān)系，降低圍術(shù)期AD患者麻醉風(fēng)險。