老年氣管支氣管結(jié)核的臨床特點（附121例分析）

楊慶嬋，王詠梅，王承志，齊妍

天津市海河醫(yī)院病理科 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥防治傳染病重點研究室 天津市呼吸疾病研究所，天津300350

氣管支氣管結(jié)核（tracheobronehial tuberculosis，TBTB）是發(fā)生在氣管支氣管黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨以及外膜的結(jié)核病，又稱為“支氣管內(nèi)膜結(jié)核”，屬于結(jié)核病的特殊臨床類型［1］。TBTB 早期發(fā)現(xiàn)治療效果較好，如不能及時治療會導致支氣管管壁破壞，后期常出現(xiàn)支氣管瘢痕狹窄，容易引起通氣障礙，反復感染，嚴重者還會導致肺不張、毀損肺等并發(fā)癥，并可危及生命健康。TBTB好發(fā)于中青年人群，近年來老年TBTB 患者有所增多，這可能與人口老齡化的發(fā)展及老年人免疫功能低下導致休眠結(jié)核分枝桿菌重新激活和外源性結(jié)核分枝桿菌再次感染有關(guān)［2］。由于老年TBTB 患者常伴有基礎(chǔ)性疾病，臨床及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，易被誤診為肺炎、支氣管哮喘、肺部腫瘤等。目前關(guān)于老年TBTB 患者的流行病學資料較少，為此，研究老年TBTB 的臨床及病理學特點，提高對該病的認識，制定有效的防治措施，有重要的臨床意義。2012 年1 月—2020 年12月，天津市海河醫(yī)院收治老年TBTB 患者121 例，現(xiàn)對其臨床資料作回顧性分析，總結(jié)老年TBTB 的臨床特點。

1 資料分析

1.1 臨床資料 121 例老年TBTB 患者均經(jīng)支氣管鏡活檢提示結(jié)核性病理改變，且均符合TBTB 診斷標準［1］。121 例患者中，男45 例、女76 例，年齡60～84（68.4±6.2）歲，有吸煙史者34例，合并肺結(jié)核、淋巴結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎120 例，有基礎(chǔ)性疾病者73例，包括冠心病、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤、消化性潰瘍、免疫系統(tǒng)疾病等。121 例患者的臨床表現(xiàn)以呼吸道癥狀為主，包括咳嗽110例、咳痰70例、發(fā)熱37例、胸悶和胸痛14 例、不同程度的咯血和血痰10 例、喘息4 例，也有全身癥狀，表現(xiàn)為乏力15例、盜汗10例、消瘦2例。

1.2 影像學表現(xiàn) 121 例患者均接受胸部CT 檢查，其中感染性改變110例，主要為斑片狀、團片狀、條索狀、粟粒狀高密度影，邊界清楚，部分見空氣支氣管征，部分表現(xiàn)為陳舊性病灶。其他影像學特征還包括氣管、支氣管管壁增厚、管腔狹窄48例，肺部占位性病變5例，伴空洞性病變18例，合并胸腔積液21例，合并阻塞性肺炎、肺不張22例。

1.3 病原學檢測結(jié)果 121例TBTB 患者中，114例接受痰涂片抗酸染色檢查，其中痰涂片抗酸染色陽性70 例；92 例接受痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查，其中痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性80 例；60 例行痰PCR 檢測，其中痰PCR 檢測陽性51例；18例行痰GeneXpert檢測，其中痰GeneXpert 陽性14 例；66 例行肺泡灌洗液涂片抗酸染色，其中肺泡灌洗液涂片抗酸染色陽性41 例；60 例行肺泡灌洗液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，其中肺泡灌洗液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性53 例；31例行肺泡灌洗液PCR 檢測，其中肺泡灌洗液PCR檢測陽性23 例；10 例行肺泡灌洗液GeneXpert 檢測，其中肺泡灌洗液GeneXpert 陽性9 例；82 例行氣管鏡刷片抗酸染色，其中氣管鏡刷片抗酸染色陽性55 例。

1.4 病變部位及分型 患者均經(jīng)OlympusBFET260 型電子支氣管鏡及配套設(shè)備進行支氣管檢查明確病變部位，121 例TBTB 患者中，病變部位位于主氣道及隆突12 例、左主支氣管19 例、左上葉支氣管21 例、左舌葉支氣管11 例、左下葉支氣管8 例、右主支氣管15 例、右上葉支氣管47 例、右中葉支氣管22 例、右下葉支氣管11 例、右中間干支氣管5 例。采用氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南［1］分型標準對121 例患者進行分型，其中潰瘍壞死型52 例、肉芽增殖型32 例、炎癥浸潤型26例、瘢痕狹窄型9 例、管壁軟化型2 例，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)瘺型。

1.5 病理組織學變化 121 例患者氣管支氣管黏膜病理活檢的組織學改變表現(xiàn)多樣，主要改變?yōu)榻Y(jié)核病的滲出、增生和壞死性改變，依據(jù)病變特點不同，可以區(qū)分為以下幾種情況：可見典型的結(jié)核結(jié)節(jié)42 例，包含有結(jié)節(jié)中央的干酪樣壞死和結(jié)節(jié)周邊的上皮樣細胞、郎罕氏巨細胞和淋巴細胞（圖1A）；19例僅見組織細胞和上皮樣細胞構(gòu)成的肉芽腫，表面支氣管黏膜常有鱗狀上皮化生、肉芽組織及纖維組織增生（圖1B）；僅見少量上皮樣細胞或郎罕氏巨細胞浸潤4 例（圖1C）；僅見干酪樣或凝固性壞死56 例（圖1D）。

圖1 老年TBTB的病理組織學表現(xiàn)（HE，×40）

2 討論

我國是結(jié)核病高負擔國家之一，據(jù)WHO 統(tǒng)計2019 年全球范圍新增結(jié)核病例996 萬，我國新增83.3 萬，位 居 第 二 位，發(fā) 病 率58/10 萬［3-4］，其 中10%～40%的肺結(jié)核患者合并TBTB［5-6］。近年來隨著人口老齡化的發(fā)展，老年TBTB 患者有所增多。但李彩萍等［7］報道1 271 例支氣管結(jié)核患者中，老年患者僅76 例（6.0%）。老年TBTB 檢出率低的原因多為老年患者吸煙者較多，常有慢性咳嗽、咳痰，癥狀容易被忽視；另外患者年齡大、依從性差、基礎(chǔ)病多以及手術(shù)風險評估等因素影響支氣管鏡檢查對疾病的確診。目前TBTB 的發(fā)病機制尚未完全明確，可能的感染機制包括肺結(jié)核患者痰中所攜帶的結(jié)核分枝桿菌在氣道中種植，鄰近肺部病變的直接擴散，胸腔淋巴結(jié)結(jié)核破裂進入氣管和支氣管等［8-9］。除局部因素外，各種細胞因子也可能在老年TBTB 的發(fā)病機制中起重要作用。有研究［10］發(fā)現(xiàn)，支氣管灌洗液中干擾素γ 和轉(zhuǎn)化生長因子β 水平升高可能與TBTB的發(fā)病機制和進展有關(guān)。

本研究中，老年TBTB 患者以女性多見，男女比例接近1：1.69，與其他文獻報道一致，原因可能與女性的支氣管壁較薄，咳痰能力也相對弱，而且由于社會文化背景的影響，女性不會輕易咳痰有關(guān)［11］。TBTB 的臨床表現(xiàn)與肺結(jié)核相似，以咳嗽、咳痰最多見，當氣管狹窄時，可有喘鳴、咯血、胸骨后疼痛及呼吸困難等。TBTB 影像學表現(xiàn)多樣，尤其是伴有COPD、支氣管擴張、肺感染或合并肺結(jié)核者，常掩蓋TBTB的存在，造成誤診、漏診。本研究中CT表現(xiàn)除了感染性改變外，39.7%患者主要表現(xiàn)為氣管壁不規(guī)則增厚和管腔狹窄，這可能是TBTB 相對特征性的影像學改變。目前肺結(jié)核有各種不同的病原學檢測方法，其敏感性和特異性存在一定差異，老年TBTB 患者常合并肺部混合感染，痰液滯留時間較長、痰液黏稠、一些重癥患者由于呼吸肌疲勞等因素均可引起痰液不易排出，因此造成痰檢陽性率較低［12］。在PENG 等［8］的研究中，支氣管毛刷GeneXpert 與痰涂片、支氣管刷檢涂片相比具有更高的診斷率。薛卉等［13］報道的92 例支氣管結(jié)核鏡下活檢中，病理確診56 例（60.9%），氣管鏡刷檢涂片、鏡下吸引的分泌物或灌洗液抗酸桿菌檢查、結(jié)核菌培養(yǎng)陽性率分別為34.8%、42.4%和81.5%。但是在本研究的121 例患者中，114 例行痰涂片抗酸染色，其中陽性70 例（61.4%），高于其他文獻報道，分析原因可能是由于本研究所有患者均是來自支氣管黏膜活檢病理提示的支氣管結(jié)核。此外，本研究中的患者支氣管鏡術(shù)中樣本涂片抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及各種分子學檢查陽性率均在62%～90%。

TBTB 早期診斷和預后評估最有價值的方法是支氣管鏡檢查。通過鏡下觀察可以了解病變累及的部位、范圍、嚴重程度，以及判斷是否合并氣道狹窄、軟化和淋巴結(jié)瘺等情況［14］，同時可以直接留取刷檢、肺泡灌洗液及準確取到病變組織等樣本，這可能是TBTB 結(jié)核分枝桿菌抗酸染色陽性率高于肺結(jié)核的原因。本研究結(jié)果顯示，老年TBTB 鏡下表現(xiàn)多樣，多侵犯右側(cè)支氣管，并以雙上葉多見，這可能是由于上葉血液循環(huán)差，血流緩慢通氣不暢，導致局部免疫力降低，更易受到結(jié)核桿菌的侵襲所致［15］。本研究中，老年TBTB 氣管鏡下形態(tài)改變以潰瘍壞死、肉芽增殖及炎癥浸潤型更多見，與陳華等文獻報道一致［11］，而 淋 巴 結(jié) 瘺 型 主 要 見 于 青 少 年TBTB［16］。TBTB 的支氣管鏡下表現(xiàn)與潛在的病理過程密切相關(guān)［17］，最初支氣管病變表現(xiàn)為黏膜層淋巴細胞浸潤、黏膜表面充血和水腫，隨后組織細胞、上皮樣細胞以及朗罕氏巨細胞聚集形成結(jié)核結(jié)節(jié)，與氣管黏膜肉芽腫及干酪樣壞死相關(guān)，而黏膜固有層纖維化以及黏膜潰瘍的愈合最終導致支氣管狹窄［10］。

老年TBTB 臨床癥狀不典型，影像學也缺乏特異性，診斷主要依賴病理組織學及病原學檢查。而病理學改變依人體免疫力及細菌的數(shù)量、毒力而不同，可同時表現(xiàn)為滲出、增生及變性壞死等不同改變，隨著疾病轉(zhuǎn)歸也可表現(xiàn)為不同病理類型。本研究中患者的活檢組織形態(tài)以僅見壞死的病例占據(jù)多數(shù)，約為46.2%；其次是典型的結(jié)核結(jié)節(jié)占34.7%，對于支氣管黏膜組織內(nèi)僅局部查見肉芽腫、少量上皮樣細胞、干酪樣或凝固性壞死，可能是由于小活檢取材的限制，應結(jié)合氣管鏡下表現(xiàn)、影像學及結(jié)核病原學結(jié)果做出診斷［18］。OZKAYA 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，當結(jié)核菌侵犯黏膜深層及黏膜下組織，有變態(tài)反應參與形成干酪樣壞死，病理表現(xiàn)主要為壞死組織，此時，活檢抗酸桿菌檢出率較高，這與我們的結(jié)果也相符。因此，對病理組織學表現(xiàn)為干酪樣壞死或凝固性壞死的病例都應做抗酸染色，可以提高支氣管內(nèi)膜結(jié)核的陽性診斷率。而對于組織學單純表現(xiàn)為肉芽腫、少量上皮樣細胞或朗罕氏巨細胞、干酪樣壞死和/或炎性滲出等不典型病變時，應同其他疾病進行鑒別診斷：①非結(jié)核分枝桿菌肺病，感染多發(fā)生于免疫缺陷或免疫抑制的患者，其支氣管鏡下表現(xiàn)和TBTB相似，也可見黏膜充血水腫、管腔瘢痕狹窄，同時其組織學改變也為肉芽腫性炎，壞死少或常常無，形成薄壁空洞及血管炎；抗酸染色可見與結(jié)核菌相似的桿菌，一般較TB 大且具有特征性彎曲或S 形，確診需要細菌培養(yǎng)、菌種鑒定、分子病理檢測技術(shù)進行分型和分類。②結(jié)節(jié)病，是一種侵犯全身多系統(tǒng)的慢性疾病，主要特征為非干酪性壞死性肉芽腫，肉芽腫較小，邊界清楚，很少融合，肉芽腫的中央可見纖維素性壞死，朗罕氏巨細胞較少，外周圍以致密的網(wǎng)狀纖維，進而膠原化，在巨細胞的胞漿中可見有包涵體，如卵圓形的舒曼小體、雙折光的結(jié)晶和星狀小體。③真菌感染，包括曲霉菌、隱球菌病、組織胞漿菌病等，均可表現(xiàn)為肉芽腫性炎，經(jīng)六胺銀及PAS染色在胞質(zhì)內(nèi)可見病原體。④肉芽腫性多血管炎，為自身免疫性疾病，組織學典型病變?yōu)閴乃佬匀庋磕[性炎伴壞死性血管炎，肉芽腫性炎中央為微膿腫，肺實質(zhì)壞死為不規(guī)則的地圖樣壞死區(qū)。⑤其它肉芽腫反應，肺癌、淋巴造血組織腫瘤等伴不典型肉芽腫及壞死病變時需要鑒別。

目前分子病理學技術(shù)發(fā)展迅速，檢測病理活檢組織標本中結(jié)核分枝桿菌DNA 是先進的技術(shù)方法，應用前景看好，可有效提高結(jié)核病病理學及耐藥結(jié)核病診斷。以往常規(guī)的組織抗酸染色雖然方法簡便，但由于標本種類不同、切片薄厚、含菌量多寡、染色質(zhì)量，以及閱片者的經(jīng)驗，都會影響陽性率。另外，除了結(jié)核分枝桿菌外，非結(jié)核分枝桿菌、麻風桿菌及奴卡菌等抗酸染色亦可呈陽性，常常給診斷造成干擾，此時就需要菌種鑒定、分子病理檢測技術(shù)等進一步協(xié)助診斷［20］。

綜上所述，老年TBTB 近些年發(fā)病率有所增加，臨床表現(xiàn)和影像學缺乏特異性，容易造成誤診或漏診。而且由于TBTB 屬于肺外結(jié)核，在治療上要求抗結(jié)核化學治療的總療程不少于12個月，如若臨床忽略并發(fā)TBTB 的存在，常因為療程不足，引起初治失敗、病情反復，甚至產(chǎn)生耐藥結(jié)核的可能。因此臨床上對慢性刺激性咳嗽、氣管狹窄、肺不張以及臨床癥狀與影像學不相符時，應高度懷疑TBTB的可能，診斷目前主要依賴于支氣管鏡下檢查并取活檢和（或）支氣管刷檢、支氣管肺泡灌洗，獲取病理學和病原學證據(jù)，病變組織查見典型結(jié)核結(jié)節(jié)病理學診斷不難，且抗酸染色陽性率較高，但對于組織學表現(xiàn)不典型時，應結(jié)合臨床、影像學及分子生物學檢查綜合分析。另外支氣管鏡取材的活檢標本小，病變組織有局限性，要注意與其它肉芽腫病變相鑒別。