急診可切除破裂出血肝癌患者治療策略的選擇及預(yù)后因素分析

茆麗娜， 董艷彬， 張忠滿， 王 喆， 周 春， 劉 圣， 李相成

腫瘤自發(fā)破裂出血，是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）不常見但嚴重的并發(fā)癥之一，與腫瘤短期迅速生長、肝功能惡化、血流動力學(xué)改變以及凝血功能異常等因素有關(guān)［1］。文獻報道，肝癌破裂出血患者急性期病死率為34%～71%；此外，腫瘤進展迅速，復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移概率較高，患者遠期預(yù)后較差［1-2］。目前，日本的LCSGJ 腫瘤分期［3］和美國的AJCC/UICC腫瘤分期［4］，將破裂肝癌都劃分到TNM 分期中的Ⅳ期，即腫瘤終末期。

破裂出血肝癌的治療方式主要有保守治療、經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)或化療栓塞術(shù)（transarterial embolization/transarterial chemoembolization，TAE/TACE）和外科切除術(shù)。 保守治療主要適用于腫瘤終末期，肝功能嚴重惡化患者。對于肝功能欠佳或多灶性破裂HCC患者，介入治療（TAE/TACE）被證實是最佳的治療方式［5］。而對于可切除腫瘤患者，肝部分切除術(shù)也是一種較好的治療方式，優(yōu)于其他治療方式，患者遠期預(yù)后相對較好［6］。 由于接受不同治療方式患者的基線資料異質(zhì)性較大，如腫瘤分期或肝功能狀態(tài)不同， 肝癌破裂出血急性期是直接行一期肝切除術(shù)，還是初診介入栓塞聯(lián)合分步肝切除術(shù)，目前尚沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)意見［6-8］。

本研究回顧性分析了149 例可切除破裂肝癌患者的臨床資料，以及影響患者生存期的預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012 年6 月至2018 年12 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的149 例急診可切除破裂出血肝癌患者的臨床資料。 原發(fā)性肝癌診斷標準依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》［9］，破裂出血診斷根據(jù)患者入院癥狀（突發(fā)性腹痛病史，低血壓等休克表現(xiàn)），結(jié)合影像學(xué)檢查（增強CT 或MR），部分患者腹腔穿刺抽出不凝血。 納入標準：①診斷為可切除破裂出血肝癌；②破裂出血前無既往腫瘤治療病史；③臨床及隨訪資料完整。 排除標準：①不可切除的破裂出血肝癌；②破裂出血前接受過治療的復(fù)發(fā)性腫瘤；③術(shù)前及術(shù)后臨床資料不完整。 可切除破裂出血肝癌一般指：①患者肝功能Child-Pugh 分級A 級或B 級；②患者ECOG 體能評分≤2 分；③肝內(nèi)單發(fā)腫瘤或2～3 個腫瘤，但最大腫瘤直徑≤3 cm；④無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移。

1.2 治療策略

在決定患者治療方案前， 根據(jù)患者體能評分、肝功能情況、急診超聲、增強CT 和（或）MRI 等影像學(xué)檢查結(jié)果評估肝內(nèi)腫瘤的可切除性。 最終治療方案根據(jù)多學(xué)科會診（急診科、介入放射科及肝膽外科）的綜合臨床判斷，并結(jié)合患者或家屬的治療意愿執(zhí)行。

介入治療指患者首次住院，考慮肝癌破裂出血急性期，僅行TAE 治療：經(jīng)股動脈鞘插入5 F 肝管（美國Cook 公司）至腹腔動脈、肝總動脈及腸系膜上動脈造影，確定腫瘤范圍、破裂出血部位及血供情況。 診斷明確后采用同軸插管技術(shù)將2.7 F 的微導(dǎo)管（Progreat，日本泰爾茂公司）超選插管至腫瘤供血動脈分支內(nèi)。 在透視下通過微導(dǎo)管緩慢注射栓塞劑［碘油聯(lián)合明膠海綿顆?；騿渭働VA 顆粒（300～500 μm，美國COOK 公司）］直至血流停滯［10］。 隨訪期間發(fā)現(xiàn)接受首次TAE 患者肝內(nèi)殘余活性病灶，則再次住院行TACE 治療，術(shù)中常用的肝動脈灌注化療藥物包括雷替曲塞（4～6 mg）及洛鉑（20～30 mg），各類藥物的劑量根據(jù)患者的體表面積計算。 一期肝切除指破裂出血肝癌患者在首次住院期間，直接行肝部分切除術(shù)。 分步肝切除指患者首次住院期間先行TAE 止血治療，待患者病情穩(wěn)定，從破裂出血急性期恢復(fù)后， 在2 周至2 個月后再次行肝部分切除術(shù)。

1.3 術(shù)后觀察及隨訪

隨訪期間，每個月測量AFP 水平，6～8 周行增強CT 或MR 掃描，監(jiān)測肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。如果增強CT 或MR 發(fā)現(xiàn)有腫瘤復(fù)發(fā)， 則建議患者再次入院接受治療。 評價患者治療有效性的主要指標為總體生存期，生存期計算方法為患者初診接受手術(shù)治療至死亡或末次隨訪。

1.4 變量分析

收集12 項可能影響可切除破裂出血肝癌患者生存預(yù)后的因素。 主要分為4 類：患者的一般情況（性別、年齡、術(shù)前休克史、乙肝史、肝硬化史）、肝功能狀態(tài)（Child-Pugh 分級）、腫瘤進展情況（術(shù)前的AFP 值、破裂腫瘤位置、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、BCLC 分期）及治療方式。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。 采用Kaplan-Meier 法計算累積生存率。 采用單因素Cox回歸模型初步篩選患者生存期的影響因素，將單因素分析中P＜0.05 的變量納入多因素Cox 回歸，分析影響患者生存期的獨立預(yù)后因素。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

149 例可切除破裂出血肝癌患者中， 男性129例，女性20 例，年齡為（56.5±13.5）歲，范圍為20～84 歲。其中127 例（85.2%）患者有HBV 感染史，106例（71.1%）患者合并肝硬化，43 例（28.9%）患者術(shù)前有休克癥狀。 肝功能Child-Pugh 分級A 級患者107 例，B 級患者42 例。 術(shù)前影像學(xué)檢查顯示98 例（65.8%）患者破裂腫瘤位于肝臟左葉，110 例（73.8%）患者為單發(fā)病灶。 149 例患者中，46 例（30.9%）患者接受單獨介入治療（TAE/TACE），82 例（55.0%）患者接受一期肝切除治療，21 例（14.1%）患者接受分步肝切除治療。 見表1。

2.2 生存期

149 例可切除破裂出血肝癌患者中位生存期為772 d，隨訪期間死亡84 例。 其中46 例接受單獨介入治療的患者中位生存期為374 d，半年、1 年、2 年生存率分別為49.5%、35.7%、10.9%；82 例接受一期肝切除治療的患者中位生存期為895 d，半年、1 年、2 年生存率分別為87.8%、75.2%、55.0%；21 例接受分步肝切除治療的患者中位生存期為1 054 d，半年、1 年、2 年生存率分別為95.2%、80.2%、75.2%。

2.3 患者預(yù)后的影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、術(shù)前休克史、肝硬化病史、乙型肝炎史、破裂腫瘤位置、術(shù)前的AFP 及肝功能Child-Pugh 分級對患者的預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、BCLC 分期和治療方式與患者的預(yù)后顯著相關(guān)，見表1。 將單因素分析中P＜0.5 的變量納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果術(shù)前休克史、腫瘤最大直徑、Child-Pugh 分級和治療方式是可切除破裂出血肝癌患者預(yù)后的獨立影響因素，見表2，圖1。

3 討論

目前，臨床上對于初診可切除破裂出血肝癌患者，經(jīng)過積極有效的治療，可獲得較長時間的生存率。 本研究149 例可切除破裂出血肝癌患者，中位生存期為772 d。 多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前有休克史、腫瘤直徑較大、肝功能較差是患者長期預(yù)后的獨立危險因素，而一期或者分步肝切除治療效果優(yōu)于單獨介入治療，是患者長期預(yù)后的獨立保護因素。

對于未破裂肝癌， 意大利CLIP 肝癌評分系統(tǒng)［11］和日本JIS 肝癌評分系統(tǒng)［12］均認為腫瘤負荷及患者肝功能狀態(tài)是預(yù)測肝癌患者預(yù)后的重要因素。 對于破裂出血肝癌患者， 本研究多因素Cox 回歸分析也顯示腫瘤最大直徑及肝功能Child-Pugh 分級是患者長期生存的重要預(yù)后因素， 與既往研究結(jié)果相仿［2，13］。 本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前休克史是破裂出血肝癌患者預(yù)后的獨立危險因素。 一方面，術(shù)前休克史提示患者急性破裂期失血量較多， 生命體征不穩(wěn)定，內(nèi)臟的缺血進一步加重患者肝功能損傷，急性期手術(shù)的并發(fā)癥及病死率相對較高； 另一方面，休克狀態(tài)意味著腫瘤包膜局部破裂明顯，腹盆腔短期內(nèi)大量積血，腫瘤細胞可能隨血液播散，增加遠期多器官轉(zhuǎn)移的風險，影響患者的長期預(yù)后［10］。

表1 149 例可切除破裂出血肝癌患者的基線資料

表2 多因素Cox 回歸分析患者預(yù)后的影響因素

圖1 不同影響因素的生存曲線

BCLC 分期系統(tǒng)作為一種普遍接受的肝癌臨床分期系統(tǒng)， 已為HCC 的不同階段提供了相應(yīng)的治療策略， 同時也可以有效預(yù)測肝癌患者的預(yù)后［14］。本研究中， 盡管單因素分析顯示BCLC 分期與患者預(yù)后相關(guān)，但是多因素結(jié)果顯示，BCLC 分期并不是患者預(yù)后的獨立影響因素。 腫瘤破裂出血是初診HCC 的不常見急癥并發(fā)癥之一，Aoki 等［2］的研究結(jié)果顯示， 破裂出血對肝癌患者的基礎(chǔ)生存期有額外的負影響，相當于將TNM 腫瘤分期向前推進了0.5～2 個級別， 但該指標尚未單獨納入BCLC 分期系統(tǒng)中，這可能是BCLC 分期在本組破裂HCC 患者預(yù)后中未顯示出較好的同質(zhì)性和區(qū)分能力的原因之一。 未來需要更大樣本的研究，進一步驗證BCLC分期系統(tǒng)對破裂出血肝癌患者的預(yù)測價值。

目前對肝癌破裂出血患者的治療方式還沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)方案，現(xiàn)在主要有保守治療、介入（TAE/TACE）和外科切除術(shù)。 對于肝功能欠佳、肝內(nèi)多發(fā)腫瘤、伴發(fā)門靜脈/肝靜脈癌栓及遠處轉(zhuǎn)移的不可切除肝癌破裂出血患者，TAE/TACE 治療已顯示出明顯的優(yōu)越性［5］。本研究結(jié)果表明，對于初診可切除破裂出血肝癌患者，部分肝切除術(shù)治療效果優(yōu)于單獨介入治療，可以有效延長患者的生存期，是患者預(yù)后的獨立影響因素。 目前，部分肝切除術(shù)主要分為兩種策略，即一期肝切除和分步肝切除。 有學(xué)者建議， 在肝癌破裂出血急性期直接進行一期肝切除術(shù)，在達到止血目標的同時，也對腫瘤進行了根除［7］。 然而，在肝癌破裂出血急性期，肝功能儲備往往評估不足，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，一期肝切除圍手術(shù)期患者的并發(fā)癥和病死率相對較高［1］。因此，對于可切除破裂出血肝癌患者，急性期介入栓塞聯(lián)合分步肝切除，可能會使患者達到最大生存獲益。 Ou 等［15］的研究報道，接受分步肝切除患者比一期肝切除患者具有更長的無疾病進展期和中位生存期。 本研究也顯示，與接受一期肝切除相比，分步肝切除患者有更明顯的生存獲益傾向。

本研究還有一些不足之處， 回顧性分析的固有缺陷并不能避免； 另外由于肝癌破裂出血在臨床上的發(fā)生率并不高，本研究的病例數(shù)有限，未來需要開展更大樣本或多中心的研究， 進一步驗證結(jié)果。