放射治療在胃癌全程管理中的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

蔡 鋼，王舒蓓，陳佳藝

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科，上海 200025

胃癌是全世界范圍內(nèi)較常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率和死亡率均居中國惡性腫瘤的第3位［1］。胃癌的高死亡率反映出患者就診時(shí)大多數(shù)為進(jìn)展期腫瘤。根治性手術(shù)切除仍然是局限期胃癌的首要治療手段，但早期研究［2］報(bào)道，僅接受單純手術(shù)而未接受圍手術(shù)期放化療的局部進(jìn)展期胃癌患者的5年生存率僅為20%左右。近年來，包括化療、放療、靶向治療、免疫治療在內(nèi)的各種治療手段迅速發(fā)展，也給胃癌患者的生存帶來更積極的影響。多學(xué)科診療逐漸成為胃癌治療的基礎(chǔ)，而放療是其中不可替代的組成部分，并發(fā)揮著重要作用。

目前放療主要應(yīng)用于局部進(jìn)展期可切除胃癌患者的術(shù)前新輔助放療、術(shù)后輔助放療，局部進(jìn)展期潛在可切除腫瘤、不可切除腫瘤的放化療，術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者的挽救性治療，不伴腹膜轉(zhuǎn)移的單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療，以及晚期腫瘤的姑息性治療等。

1 胃癌新輔助放療

目前主要有部分針對(duì)胃賁門癌和食管胃結(jié)合部癌的臨床試驗(yàn)采用了新輔助放療的方式（表1）。術(shù)前放療主要有以下優(yōu)勢(shì)：①術(shù)前患者的耐受性比術(shù)后更好，完成率較術(shù)后輔助治療更高；② 根據(jù)術(shù)前放療的效果判斷患者對(duì)放療的敏感性，協(xié)助判斷預(yù)后并指導(dǎo)術(shù)后輔助治療；③術(shù)前腫瘤的血供較好，因此對(duì)放療的敏感性較高；④ 術(shù)前患者靶區(qū)勾畫也更清晰。不過，由于胃癌新輔助放療還未有足以改變臨床實(shí)踐的充分證據(jù)，因此臨床上胃癌患者是否接受新輔助放療，還需要在多學(xué)科綜合討論后決定。

表1 局部進(jìn)展期胃癌新輔助放化療相關(guān)研究Tab.1 Study on neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced gastric cancer

2012年發(fā)布的CROSS研究［3］納入了366例食管或食管胃結(jié)合部癌患者，對(duì)比了新輔助放化療后手術(shù)與單純手術(shù)的療效，結(jié)果顯示，放化療組的R0切除率顯著提高，且中位生存時(shí)間延長［3］。盡管該研究納入了部分食管癌患者，但是結(jié)果提示新輔助放療可能給患者帶來生存獲益。德國POET試驗(yàn)［4］直接比較了新輔助放化療與單純誘導(dǎo)化療的效果，放化療與單純化療相比帶來的生存獲益存在一定差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［總生存（overall survival，OS）率：P=0.055］。

NEO-AEGIS試驗(yàn)直接比較了CROSS研究的放化療方案與化療方案，初步結(jié)果顯示，放化療組的R0切除率、病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率、病理學(xué)檢查淋巴結(jié)陰性患者比例均更高，但3年OS率并未因此改善。同樣，歐洲和加拿大的TOPGEAR研究［5］評(píng)估了在新輔助化療的基礎(chǔ)上增加放療是否可改善生存，中期結(jié)果提示術(shù)前放化療較單純化療并未顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，目前這項(xiàng)研究的生存結(jié)果尚在隨訪中。

有3項(xiàng)獨(dú)立的Ⅱ期研究對(duì)非賁門胃癌患者的新輔助放化療進(jìn)行了探索，結(jié)果表明，術(shù)前放療的pCR率為20%～30%，且70%～78%的患者在放化療之后能夠進(jìn)行R0切除［6-8］。此外對(duì)于非賁門胃癌的新輔助放化療，目前有包括CRITICS Ⅱ、PREACT、ESOPEC和5010研究等在內(nèi)的多項(xiàng)國內(nèi)外研究正在進(jìn)行中。

因此，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［9］推薦對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期的食管胃結(jié)合部癌，行新輔助放化療+胃切除術(shù)D2+輔助化療為ⅠB類證據(jù)。目前指南仍未對(duì)非賁門部胃腺癌患者的新輔助放療作出推薦，原因可能是術(shù)前放化療更常用于食管、食管胃結(jié)合部癌和胃賁門癌，而不是潛在可切除性非賁門部胃腺癌。

2 胃癌輔助放療

相比胃癌根治術(shù)后單純化療，術(shù)后放化療是否有生存獲益，目前仍有爭議。多項(xiàng)研究反映了這種爭議（表2）。美國INT0116研究［10-11］納入的556例患者在胃癌根治術(shù)后分為兩組，分別接受觀察或輔助放化療，結(jié)果表明，放化療組的中位生存期和5年OS率更長，該結(jié)果使美國的胃癌根治術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案由術(shù)后單純觀察改為了輔助放化療。然而，由于研究開展的時(shí)代較為久遠(yuǎn)，該研究中完成D2清掃的患者只有10%，目前D2淋巴結(jié)清掃已廣泛開展，該研究結(jié)果是否能夠沿用仍未可知。荷蘭D1D2試驗(yàn)［12］的回顧性數(shù)據(jù)同樣表明，放化療降低了D1淋巴結(jié)清掃后的局部復(fù)發(fā)率并改善了生存，但D2淋巴結(jié)清掃后無此獲益，該結(jié)論也得到了其他回顧性研究［13］的證實(shí)。不過另一些研究［14-15］數(shù)據(jù)顯示，即使在D2淋巴結(jié)清掃后，放化療也可能有益。

目前有多項(xiàng)研究直接對(duì)比了術(shù)后輔助化療與放化療的效果（表2）。最具代表性的韓國ARTIST試驗(yàn)［14］將458例胃癌D2根治術(shù)后患者分為兩組，分別接受術(shù)后化療與放化療，結(jié)果顯示，兩組患者的3年無病生存（disease-free survival，DFS）率和OS率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析表明，淋巴結(jié)陽性患者接受放化療后的DFS更高。后續(xù)的ARTIST2試驗(yàn)［16］將淋巴結(jié)陽性的D2根治術(shù)后胃癌患者隨機(jī)分入S-1化療組、SOX化療組和SOX+放化療組，發(fā)現(xiàn)SOX基礎(chǔ)上加用放療并未顯著改善生存。但該研究同樣存在一些問題，試驗(yàn)中很少提及放療的實(shí)施情況，無法明確放療質(zhì)控，而且期中分析時(shí)DFS事件數(shù)過少。此外，荷蘭的CRITICS試驗(yàn)［17］納入了潛在可切除性胃癌患者，在誘導(dǎo)化療后手術(shù)，然后分入術(shù)后化療組和放化療組，兩組的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究納入了很大一部分早期胃癌患者，且每組僅約半數(shù)患者完成了術(shù)后全部治療。后續(xù)更新了研究結(jié)果，中位隨訪6.7年時(shí)，意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析顯示，兩組的5年生存率無顯著差異，遵循研究方案（Per-protocol，PP）分析顯示，化療組的5年OS率為57.9%，優(yōu)于放化療組（45.5%）［18］。

表2 局部進(jìn)展期胃癌輔助放化療相關(guān)研究Tab.2 Study on adjuvant chemoradiotherapy for locally advanced gastric cancer

同時(shí)，中國的一項(xiàng)研究［19］將胃癌根治術(shù)后的患者分入放化療組和化療組，放化療組方案參照了INT0116研究，但采用了調(diào)強(qiáng)放療，結(jié)果表明，放化療組的3年DFS率更高，OS率也顯著更高。一篇meta分析［20］納入了6項(xiàng)直接比較輔助放化療與化療的試驗(yàn)，分析結(jié)果表明，雖然放化療組的5年DFS率更高，局部區(qū)域復(fù)發(fā)更少，但生存獲益差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。武漢大學(xué)中南醫(yī)院的回顧性研究［21］數(shù)據(jù)表明，D2術(shù)后的胃癌患者，化療和放化療后的OS及DFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在亞組分析中可以觀察到，Ⅲc期患者放化療后的DFS及OS均更高。同期，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院針對(duì)淋巴結(jié)陽性的胃癌患者開展了一項(xiàng)回顧性研究［22］，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性的患者中術(shù)后放化療對(duì)比化療有一定的獲益，尤其對(duì)于胃癌N1-2期患者而言，放化療的生存獲益明顯。而在此基礎(chǔ)上開展的另一項(xiàng)針對(duì)pN3期患者的回顧性研究［23］，發(fā)現(xiàn)了D2術(shù)后放化療對(duì)比化療的優(yōu)勢(shì)。

鑒于以上幾項(xiàng)研究存在較大差異，得出的結(jié)果也不盡相同，究竟哪些患者最能夠從輔助放療中獲益，目前仍是一個(gè)等待回答的問題。目前歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南［24］建議，對(duì)于未行新輔助化療的≥ⅠB期胃癌術(shù)后患者，可給予輔助放化療或輔助化療 。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［25］則推薦，對(duì)于淋巴結(jié)清掃未達(dá)到D2的T3/4期或淋巴結(jié)陽性的胃癌患者，應(yīng)行輔助放化療。而CSCO指南［9］推薦，對(duì)于R0切除未達(dá)到D2者，術(shù)后放化療為1A類證據(jù)；對(duì)于R1/2切除者，術(shù)后放化療為2A類證據(jù)；而對(duì)于D2根治術(shù)后患者，輔助放化療為3類證據(jù)。

針對(duì)胃癌D2術(shù)后患者復(fù)發(fā)模式的回顧性分析［26］亦發(fā)現(xiàn)，放療可以顯著降低D2術(shù)后患者的局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具有年齡≥65歲、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高、pT4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴管血管侵犯等危險(xiǎn)因素的患者，發(fā)生局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是同時(shí)具有多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，可能更能從放療中獲益?？梢該?jù)此建立列線圖模型，作為D2根治術(shù)后胃癌局部區(qū)域復(fù)發(fā)的簡便個(gè)體化預(yù)測(cè)工具，從而更精確地選擇能夠從放療中獲益的人群。但這些結(jié)果同樣需要通過進(jìn)一步的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3 復(fù)發(fā)模式對(duì)靶區(qū)的指導(dǎo)

靶區(qū)定義不夠準(zhǔn)確導(dǎo)致照射范圍相應(yīng)較大，最終使患者放療耐受性降低，是目前接受放療患者比例仍然偏低的原因之一。明確胃癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)高危部位，優(yōu)化靶區(qū)定義，從而縮小照射體積，就可以減輕放療相關(guān)的不良反應(yīng)。在術(shù)后未行放療的胃癌患者，以及手術(shù)清掃時(shí)陰性淋巴結(jié)數(shù)目較少的患者中，局部區(qū)域復(fù)發(fā)十分常見［27］。局部區(qū)域復(fù)發(fā)的主要部位包括切緣、瘤床和引流淋巴結(jié)區(qū)［28］。同時(shí)既往研究［29］表明，胃癌術(shù)后殘胃放療并未改善患者生存，而照射殘胃會(huì)導(dǎo)致嘔吐和腹瀉的發(fā)生率明顯升高。因此，目前推薦胃癌D2根治術(shù)后的輔助放療需包含切緣、瘤床（T3-4期患者中）和高危淋巴引流區(qū)，同時(shí)可不包含殘胃。

但由于目前對(duì)淋巴引流區(qū)重要性的理解不同，胃癌放療的靶區(qū)勾畫尚無統(tǒng)一定論。Zhu等［30］通過回顧性研究胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律來指導(dǎo)胃癌圍手術(shù)期靶區(qū)的勾畫。復(fù)發(fā)模式相關(guān)研究［31-32］發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第2、3站淋巴結(jié)，第16、12、14和13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為常見。韓國的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)模式相關(guān)回顧性研究［33］則發(fā)現(xiàn)，D2術(shù)后高復(fù)發(fā)率的主要為第9～16組淋巴結(jié)。另一項(xiàng)回顧性研究［34］則表明，90.4%的區(qū)域復(fù)發(fā)發(fā)生于D2清掃區(qū)域及16b1組淋巴結(jié)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的回顧性研究［35］則發(fā)現(xiàn)，胃癌根治術(shù)后局部或區(qū)域復(fù)發(fā)部位主要包括吻合口、十二指腸殘端、腫瘤床、殘胃和區(qū)域淋巴結(jié)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在Ⅰ、Ⅲ和Ⅵ區(qū)。而上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的回顧性研究［36］則發(fā)現(xiàn)，無論原發(fā)腫瘤部位，D2術(shù)后患者中以腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（第16組淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移最為常見，其中又以16a2和16b1兩個(gè)亞組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尤為常見，進(jìn)一步對(duì)放療后患者的復(fù)發(fā)模式分析則表明，放療后16a2和16b1兩個(gè)亞組淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。目前推薦胃癌輔助放療臨床靶區(qū)中的高危淋巴引流區(qū)應(yīng)包括腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的16a2和16b1區(qū)域。同樣有學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)時(shí)不同陽性淋巴結(jié)區(qū)域患者，發(fā)生16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)亦不同，這些觀點(diǎn)可以通過后續(xù)的回顧性及前瞻性研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步探索。

《中國胃癌放療指南（2020版）》［37］推薦的照射范圍中，術(shù)前放療為腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）、腫大淋巴結(jié)，GTV鄰近的亞臨床病灶區(qū)、腫大淋巴結(jié)外擴(kuò)和高危淋巴結(jié)區(qū)域，對(duì)于術(shù)后放療而言，CTV包括切緣不足的吻合口、切緣不足的十二指腸殘端或殘胃，瘤床原則上不常規(guī)包括。同時(shí)，依據(jù)不同原發(fā)腫瘤部位對(duì)照射淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行了推薦，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)（主要為16a2和16b1區(qū)）也可納入照射，在臨床靶區(qū)勾畫中可參考。

4 潛在可切除/不可切除的局部進(jìn)展期腫瘤

對(duì)于潛在可切除的局部進(jìn)展期腫瘤，指南推薦在新輔助放化療后行胃切除術(shù)，再行術(shù)后輔助治療。對(duì)于體能狀態(tài)良好的不可切除的局部進(jìn)展期胃癌患者，NCCN指南［25］及CSCO指南［9］均推薦可以先嘗試應(yīng)用化療、放化療或兩者聯(lián)合進(jìn)行降期，隨后進(jìn)行再分期及手術(shù)探查。初步研究［38-39］數(shù)據(jù)表明，術(shù)前放化療后，最初不可切除的局部進(jìn)展期胃癌患者中約有70%可行根治性切除，pCR率可達(dá)13%～30%。然而，這些早期數(shù)據(jù)的樣本量都較小，最終還需進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)來證實(shí)這些結(jié)果。對(duì)于未接受過放療的局部復(fù)發(fā)患者，回顧性研究［40-41］顯示，同步放化療的反應(yīng)率高達(dá)61.9%，中位生存期為35個(gè)月，且對(duì)疼痛、出血及梗阻癥狀的控制明顯。

5 展望

縱觀局部進(jìn)展期胃癌的放療進(jìn)展，對(duì)潛在可切除、不可切除、孤立遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者均能帶來獲益。圍手術(shù)期放療方面，在D2根治術(shù)+術(shù)后輔助化療基礎(chǔ)上再行放療目前仍有爭議，而新輔助放療的效果仍在驗(yàn)證中，未來將進(jìn)一步明確放療在局部進(jìn)展期胃癌中的作用。免疫治療與放療的聯(lián)合也有可能帶來新突破，南京鼓樓醫(yī)院開展的一項(xiàng)研究［42］評(píng)估了信迪利單抗聯(lián)合新輔助同步放化療對(duì)局部晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的療效，初步報(bào)道的pCR率高達(dá)42.1%，提示免疫聯(lián)合放療具有較大潛力。

放療在現(xiàn)代胃癌多學(xué)科治療中的效果仍然在進(jìn)一步的驗(yàn)證中，隨著臨床試驗(yàn)的廣泛開展和放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信局部進(jìn)展期胃癌患者的生存未來有望得到進(jìn)一步改善。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。