乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的研究進展及展望

錢 瑤 綜述，劉 鋒 審校

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，黑龍江 哈爾濱 150081

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，約占美國女性癌癥的30%［1］。近年來，新輔助治療可以降低腫瘤分期，從而使患者獲得保乳手術(shù)（breast-conserving surgery，BCS）的機會。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy therapy，NCT）對于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性或三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者具有顯著的優(yōu)勢，達到病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）也與良好的預合相關(guān)［2］。相對而言，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性腫瘤通常被認為對化療不太敏感［3］，10%～20%的luminal型患者能夠達到pCR［2，4-6］。目前指南［7-8］認可新輔助內(nèi)分泌治療（neoadjuvant endocrine therapy，NET）代替NCT是一種合理的臨床治療策略，且其不良反應(yīng)較小，患者的依從性和耐受性更高。本文就乳腺癌NET的研究進展進行綜述。

1 NET的患者選擇

歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南建議NET適用于絕經(jīng)后ER陽性/HER2陰性的乳腺癌患者，且因試驗數(shù)據(jù)較少，尚不常規(guī)推薦絕經(jīng)前患者進行NET［7］。2021年圣·加侖國際乳腺癌會議［9］批準了對核心針活檢進行基因組檢測，以作為選擇新輔助治療（NCT或NET）的一種策略。絕大多數(shù)（98%）的專家投票贊成NET用于患有低級別和（或）低基因組特征腫瘤且有新輔助治療指征的絕經(jīng)后激素受體（hormone receptor，HR）陽性/HER2陰性的乳腺癌患者。美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）提出了一種基于ER、孕激素受體（progestrone receptor，PR）表達及Ki-67增殖指數(shù)在基線和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療2～4周后變化水平的算法作為選擇NET患者的方法，但僅適用于2019冠狀病毒（COVID-19）傳播期間，在正常情況下的臨床使用還需要更多的試驗佐證［10］。

2 不同NET藥物臨床療效對比

目前NET藥物主要包括他莫昔芬、選擇性的ER下調(diào)劑和第三代AI，一些臨床試驗對比了他們之間的臨床療效。

2.1 他莫昔芬 vs 阿那曲唑

阿那曲唑作為第三代AI在絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效已經(jīng)得到證實［11］，但在早期乳腺癌患者中不確定是否可以代替他莫昔芬。IMPACT試驗［12］是一項Ⅲ期隨機、雙盲、多中心試驗，共納入330例ER陽性絕經(jīng)后乳腺癌患者，隨機分配接受阿那曲唑、他莫昔芬或兩藥聯(lián)合共持續(xù)12周，其主要研究終點臨床客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為37%、36%和39%，但差異無統(tǒng)計學意義，且在12周時對患者是否可行BCS進行評估后發(fā)現(xiàn)，接受阿那曲唑的患者可行BCS率顯著高于他莫昔芬組（46%vs22%，P=0.03）。PROACT試驗［13］在ER和（或）PR陽性的絕經(jīng)后可手術(shù)乳腺癌患者中比較了阿那曲唑（n=228）和他莫昔芬（n=223）的療效，雖然兩組患者3個月后的總體ORR差異無統(tǒng)計學意義，但實際臨床中發(fā)現(xiàn)，僅接受NET（不包括NCT）的患者，使用阿那曲唑的142例患者中有61例（43.0%）的實際手術(shù)情況有所改善，而使用他莫昔芬的120例患者中有37例（30.8%）的實際手術(shù)情況有所改善。為評估阿那曲唑和他莫昔芬在絕經(jīng)前乳腺癌患者的有效性，日本的一項研究［14］共納入197例ER陽性和（或）HER2陰性可手術(shù)的絕經(jīng)前乳腺癌患者，98例患者接受阿那曲唑聯(lián)合戈舍瑞林，99例患者接受他莫昔芬聯(lián)合戈舍瑞林，共持續(xù)24周，無論是通過卡尺測量（70.4%vs50.5%，P=0.004）還是通過超聲檢測（58.2%vs42.4%，P=0.027），阿那曲唑組的最佳整體腫瘤反應(yīng)都顯著優(yōu)于他莫昔芬組。此外，在第24周時阿那曲唑聯(lián)合戈舍瑞林組（41.8%）出現(xiàn)組織病理學反應(yīng)的患者比例明顯高于他莫昔芬聯(lián)合戈舍瑞林組（27.3%）。

目前研究顯示，無論是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后的乳腺癌患者，阿那曲唑在ORR和BCS上都要優(yōu)于他莫昔芬。

2.2 他莫昔芬 vs 來曲唑或依西美坦

P024試驗［15］研究了337例無法接受BCS的絕經(jīng)后患者術(shù)前接受來曲唑和他莫昔芬的療效，結(jié)果顯示，來曲唑組的ORR（55%vs36%，P＜0.001）及超聲評估的緩解率（35%vs25%，P=0.042）均顯著優(yōu)于他莫昔芬組，且來曲唑治療4個月后患者的BCS率更高（45%vs35%，P=0.022）。Semiglazov等［16］實施的一項NET研究對比了依西美坦和他莫昔芬的臨床療效，結(jié)果顯示，依西美坦組患者的ORR（76%vs40%，P＜ 0.05）和BCS率（37%vs20%,，P＜0.05）高于他莫昔芬組。

上述研究提示AI與他莫昔芬相比可以獲得更好的臨床反應(yīng)。

2.3 來曲唑 vs 阿那曲唑 vs 依西美坦

ACOSOG Z1031試驗［17］入組了377例臨床Ⅱ～Ⅲ期ER陽性（Allred評分6～8）的絕經(jīng)后女性乳腺癌患者，分別給予術(shù)前16～18周的來曲唑、阿那曲唑或依西美坦，結(jié)果顯示，臨床ORR分別為74.8%、69.1%和62.9%，且手術(shù)結(jié)果及Ki-67增殖指數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.45），提示來曲唑、阿那曲唑和依西美坦的療效接近。

2.4 氟維司群 vs 阿那曲唑

氟維司群是一種選擇性的ER下調(diào)劑，目前氟維司群用于HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療已被廣泛認可，但用于新輔助治療的研究較少。Quenel-Tueux等［18］進行的一項非比較性試驗納入了118例患者，分別接受氟維司群或阿那曲唑治療6個月，ORR分別為53.8%和58.9%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。CARMINA02試驗［19］顯示，氟維司群和阿那曲唑?qū)R陽性和（或）HER2陰性的絕經(jīng)后女性患者均有效且耐受性良好。ALTERNATE試驗［20］選擇T2-4N0-3M0期ER陽性和（或）HER2陰性侵襲性乳腺癌女性患者分別接受阿那曲唑或氟維司群或兩者聯(lián)合，結(jié)果顯示，氟維司群與阿那曲唑相比并沒有提高內(nèi)分泌敏感疾病的發(fā)生率（22.7%vs18.6%，P=0.15）。

3 NET持續(xù)時間

從上述大部分臨床試驗中可以看出，NET的持續(xù)用藥時間為3～6個月，但最佳持續(xù)時間仍有爭議。多項研究［21-24］顯示，更長的NET療程可以獲得更高的臨床ORR。Allevi等［21］的研究比較了老年女性患者術(shù)前接受不同時間來曲唑治療的臨床療效，結(jié)果顯示，接受12個月來曲唑治療組患者相比于接受8或4個月治療可獲得更高的ORR（95.0%vs86.8%vs45.0%）和BCS率（87.5%vs85.0%vs80.0%）。一項前瞻性Ⅳ期研究［22］表明，來曲唑治療的中位持續(xù)時間是7.5個月（95% CI：6.3～8.5個月），以實現(xiàn)BCS的最大腫瘤體積減少。TEAM ⅡA試驗［23］顯示，術(shù)前服用依西美坦6個月相比于3個月可以進一步降低平均腫瘤大小（P=0.03），且未增加嚴重不良反應(yīng)。Dixon等［24］對接受新輔助來曲唑治療的182例ER陽性的局部晚期患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)延長來曲唑治療時間患者的臨床ORR相比治療3個月相對增加（83.5%vs69.8%），BCS率也相應(yīng)提高（72%vs60%）。

目前尚未有指南明確規(guī)定最佳NET持續(xù)時間，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者耐受性和腫瘤緩解情況進行個體化治療。雖然延長內(nèi)分泌用藥時間可以適當?shù)卦黾覱RR，但應(yīng)嚴密評估疾病的臨床進展，并及時進行手術(shù)干預治療。

4 NET與NCT效果對比及聯(lián)合使用

在新輔助治療中直接比較NCT和NET的數(shù)據(jù)較少，主要數(shù)據(jù)來源于以下兩項大型Ⅱ期試驗。Semiglazov等［25］將239例絕經(jīng)后女性患者隨機分配接受NET（阿那曲唑或依西美坦）和NCT（多柔比星聯(lián)合紫杉醇）3個月，ORR均為64%，但NET的BCS率略高（33%vs24%，P=0.06）。GEICAM/2006-03試驗［26］是另一項Ⅱ期試驗，招募了95例患者在術(shù)前接受化療或依西美坦，除絕經(jīng)前女性和Ki-67增殖指數(shù)高的女性外，兩組臨床反應(yīng)率的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.075）。一項meta分析［27］顯示，NET和NCT在臨床反應(yīng)率（P=0.85）和BCS率（P=0.07）上沒有顯著差異。NET目前成為ER陽性乳腺癌的一種安全選擇［28］。2021年V4版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［29］建議在采用化療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合新輔助治療時，應(yīng)按照先化療后內(nèi)分泌治療的順序進行。Sato等［30］的研究顯示，對于接受依西美坦治療12周后未緩解者，聯(lián)合使用多西他賽和環(huán)磷酰胺可顯著提高臨床ORR（P=0.02）。Matsunuma等［31］對比了NCT聯(lián)合NET組與NET組的臨床療效，結(jié)果顯示，NET組的pCR率并不優(yōu)于NCT組（3.0%vs9.7%，P=0.32）。

5 NET聯(lián)合靶向藥物治療

隨著細胞及分子生物學研究的深入，靶向治療在乳腺癌治療中扮演著越來越重要的角色，而靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。

5.1 NET聯(lián)合細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑

CDK4/6抑制劑通過抑制雌激素信號通路，減少cyclin D1-CDK4/6-RB1復合物，阻滯細胞周期于G1期，從而抑制腫瘤增殖［32］。目前部分CDK4/6抑制劑聯(lián)合非甾體AI已經(jīng)獲批用于治療ER陽性和（或）HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但在早期乳腺癌中的治療獲益還有待研究。

Ma等［33］的Ⅱ期臨床試驗比較了阿那曲唑聯(lián)合帕博西尼與阿那曲唑單藥治療的完全細胞周期阻滯（complete cell cycle arrest，CCCA），CCCA定義為Ki-67增殖指數(shù)＜2.7%，結(jié)果顯示，聯(lián)合組顯著改善了CCCA率（87%vs26%，P=0.001）。neoMONARCH試驗［34］對比了阿貝西利、阿那曲唑和兩藥聯(lián)合對腫瘤細胞增殖的抑制作用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組和單藥阿貝西利相比單藥阿那曲唑均顯著改善了CCCA率（P＜0.001）。NeoPAL試驗［35］是一項Ⅱ期隨機平行非比較臨床試驗，納入了106例ER陽性和（或）HER2陰性、luminal A或B型淋巴結(jié)陽性的Ⅱ～Ⅲ期絕經(jīng)后患者，隨機分配到來曲唑聯(lián)合帕博西尼組或化療組，結(jié)果顯示，兩組患者的無進展生存期（HR=1.01，P=0.98）和無侵襲性疾病生存期（HR=0.83，P=0.71）差異無統(tǒng)計學意義，但化療組中不良反應(yīng)的發(fā)生率幾乎是來曲唑聯(lián)合帕博西尼組的2倍。Johnston等［36］的研究納入了307例ER陽性、腫瘤≥2.0 cm的絕經(jīng)后原發(fā)性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)帕博西尼聯(lián)合來曲唑組與來曲唑單藥的臨床ORR無顯著差異（54.3%vs49.5%，P=0.20），但帕博西尼聯(lián)合來曲唑更好地抑制了腫瘤細胞增殖（90%vs59%，P＜0.001）。

5.2 NET 聯(lián)合磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制劑

乳腺癌中PI3K-蛋白激酶B（protein kinase，AKT）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路經(jīng)常發(fā)生失調(diào)，而其中PIK3CA突變更多地發(fā)生在ER陽性乳腺癌中［37］。LORELEI試驗［38］顯示，在術(shù)前來曲唑中添加PI3K抑制劑taselisib可改善通過磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）測量的ORR（50%vs39%，P=0.049），但其不良反應(yīng)顯著多于來曲唑聯(lián)合安慰劑組（26%vs8%）。另一項Ⅱ期臨床試驗［39］顯示，來曲唑聯(lián)合依維莫司組的臨床腫瘤觸診緩解率顯著優(yōu)于來曲唑組（68.1%vs59.1%，P=0.062）。

6 機會之窗試驗（window of opportunity trials，WoTs）

WoTs主要用于癌癥確診后、治療開始前（術(shù)前或新輔助治療前）的時間窗口。WoTs治療時間一般持續(xù)2周及以上。WoTs可以對某種新型藥物進行有效的藥效學評估，同時可以發(fā)現(xiàn)和觀察生物標志物的變化。在大部分乳腺癌WoTs中，Ki-67增殖指數(shù)都是研究療效的標準替代物［40］。

一項Ⅱ期術(shù)前試驗［41］納入了125例絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌患者，術(shù)前分別接受雷洛昔芬60 mg/d或他莫昔芬10 mg/周或安慰劑持續(xù)6周。雷洛昔芬可能在絕經(jīng)前女性中具有生物活性，但3組的Ki-67增殖指數(shù)的平均變化均為0。POWERPIINC試驗［42］納入了52例Ⅰ～Ⅱ期、ER陽性的浸潤性乳腺癌女性患者接受術(shù)前他莫昔芬治療，結(jié)果顯示，他莫昔芬治療7 d后，Ki-67增殖指數(shù)的平均降幅達40%。WoTs可能涉及部分倫理問題，但在加快新藥物研制及未來乳腺癌試驗設(shè)計方面潛力巨大。

7 NET效果評估預后指標

7.1 臨床評估

目前臨床上主要通過觸診卡尺測量、乳房超聲和鉬靶X射線檢查來評估NET效果，而MRI已經(jīng)被證實在測量NET后殘留腫瘤大小方面比上述方法更準確［43］，且應(yīng)用更廣泛。超聲造影成像和正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）在判斷NET前后腋窩淋巴結(jié)性質(zhì)中的應(yīng)用也在探索中。

7.2 病理學評估

乳腺癌患者NET后很少可以獲得pCR，pCR率為1.5%～17.5%［15，21，35］，且其與治療持續(xù)時間有關(guān)，因此僅用pCR這個二分變量去評估NET效果的價值有限。目前對病理學反應(yīng)分級評估的最新方法是殘余癌癥負擔（residual cancer burden，RCB）評分。RCB評分是根據(jù)殘余乳腺腫瘤大小、瘤床細胞結(jié)構(gòu)及腋窩淋巴結(jié)負荷進行計算［44］。NeoPAL試驗［35］中7.7%的來曲唑聯(lián)合帕博西尼組和15.7%的NCT組患者實現(xiàn)了pCR（RCB評分為0～1分）。

7.3 生物標志物評估

目前的臨床試驗越來越側(cè)重于評估確定療效的可靠生物標志物。絕大多數(shù)NET試驗的另一個終點是基線和治療時的Ki-67增殖指數(shù)評分［45］。P024試驗［46］中，基線Ki-67增殖指數(shù)無法預測無復發(fā)生存時間（relapse-free survival，RFS），但治療后的Ki-67增殖指數(shù)與RFS顯著相關(guān)。IMPACT試驗［12］和ACOSOG Z1031試驗［17］顯示，Ki-67增殖指數(shù)在多變量分析中分別在第2周和2～4周與RFS密切相關(guān)。STAGE試驗［14］中，與他莫昔芬相比，阿那曲唑組從基線至第24周的Ki-67增殖指數(shù)下降程度明顯更大（P＜0.0001），其結(jié)果也顯示，阿那曲唑組的ORR優(yōu)于他莫昔芬組（P=0.004）。國際乳腺癌Ki-67工作組最新建議認為在內(nèi)分泌治療2周后的Ki-67增殖指數(shù)比基線值更能預測預后［45］。Ellis等［46］為P024試驗中的患者設(shè)計了術(shù)前內(nèi)分泌治療預后指數(shù)（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）模型，并在IMPACT試驗中得到了驗證，該指數(shù)將治療后的Ki-67水平與ER狀態(tài)、病理學分期和淋巴結(jié)狀態(tài)相結(jié)合，且它能夠評估患者的復發(fā)風險，從而判斷患者是否需要接受輔助治療。

2020年ASCO提出用內(nèi)分泌治療敏感率（endocrine sensitive disease rate，ESDR）來評估NET，其主要定義為達到pCR或改進的PEPI（modified PEPI，mPEPI）評分為0分的患者所占的百分比。ALTERNATE試驗［20］中，阿那曲唑組、氟維司群組和聯(lián)合組的ESDR分別為18.6%、22.7%和20.5%，結(jié)果顯示，單藥氟維司群或聯(lián)合阿那曲唑較單藥阿那曲唑，均不能顯著提高ER陽性和（或）HER2陰性絕經(jīng)后局部晚期乳腺癌患者的ESDR。目前尚無指南或共識明確規(guī)定評估NET效果的具體方法，從上述試驗中可以看出使用ER狀態(tài)、Ki-67增殖指數(shù)及PEPI等來評估NET的靈敏度已被廣泛證實具有臨床價值，且更多的生物標志物正在探索當中。

8 NET后輔助治療決策

NET的臨床試驗基本都證明了其在提高BCS率方面的價值，但NET后腋窩手術(shù)的最佳管理方式仍未確定。Stafford等［47］分析了來自國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）的4580例ER陽性乳腺癌患者，其中663例在NET后獲得了腋窩pCR。Weiss等［48］研究發(fā)現(xiàn)，在cN0期患者中，NET后嘗試行前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的可能性要高于NCT患者（85.8%vs79.9%，P＜0.001），且在cN1期患者中，接受NET的患者接受腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph nodes dissection，ALND）的可能性相比NCT稍?。?0.4%vs64.6%，P＜0.001）。在ACOSOG Z1031 B試驗［49］中，盡管NET組（44.1%）和NCT組（42.7%）的淋巴結(jié)陽性率相似，但NET組相比NCT組接受ALND的概率較低（33.3%vs68.6%）。目前大部分外科醫(yī)師通常對NET后腋窩管理采取跟NCT相似的策略［50］。

POETIC試驗［51］顯示，接受內(nèi)分泌治療后Ki-67增殖指數(shù)仍較高的患者可能需要更進一步的輔助治療或新的試驗療法。短期術(shù)前內(nèi)分泌治療后的Ki-67增殖指數(shù)可有效地識別21基因檢測復發(fā)評分（12～25）和無需化療即可獲得良好預后的女性［52］。在2021年第17屆圣·加侖國際乳腺癌會議共識中，專家組認為對于NET后殘留病變范圍大于預期（腫瘤＞5 cm或殘留陽性淋巴結(jié)）、具有不良生物學特征或在NET期間腫瘤進展的患者，通常建議進行輔助化療［9］。

9 問題與展望

近年來，NET得到越來越多的認可。從臨床角度來看，在ER陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，NET代替NCT是一種安全有效的治療選擇，然而一些持續(xù)存在的關(guān)鍵問題仍未得到解決。目前尚未有指南規(guī)定NET最佳治療的持續(xù)時間，常規(guī)治療時間為3～6個月，臨床實踐中需要醫(yī)師對患者進行個體化治療。CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI已經(jīng)批準用于治療HR陽性和（或）HER2陰性的晚期乳腺癌患者，但在早期乳腺癌中的治療還在進一步探索中。未來期待靶向藥物（CDK4/6抑制劑或PI3K抑制劑）聯(lián)合氟維司群能帶來更大的臨床獲益。Ki-67增殖指數(shù)及PEPI評分已經(jīng)成為有效的評估反應(yīng)的生物標志物，但ESDR等預測因子在臨床上的應(yīng)用還需要更多的數(shù)據(jù)支持。NET后腋窩管理的試驗數(shù)據(jù)較少，且NET后行SLNB的安全性仍有待研究。

除臨床方面外，NET也為評估新藥治療效果、研究內(nèi)分泌治療耐藥機制、尋找預測性生物標志物及判斷ER陽性和（或）HER2陰性乳腺癌患者的預后提供了機會。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。