白細胞介素-1抑制劑治療復(fù)發(fā)性心包炎的研究進展

王育苗，趙 靜，孫雅文

0 引言

復(fù)發(fā)性心包炎(Recurrent pericarditis，RP)是指心包炎首次發(fā)作后，無癥狀間隔4～6周復(fù)發(fā)。急性心包炎約占因急性胸痛入院的急診患者的5%，初次發(fā)作后的復(fù)發(fā)率為15%～30%，未規(guī)律治療患者再復(fù)發(fā)率可能增加至50%[1]。RP復(fù)發(fā)率高，嚴重影響患者的身體健康和工作效率[2]。傳統(tǒng)治療包括非甾體類抗炎藥、秋水仙堿[3]和皮質(zhì)類固醇(Corticosteroid，CS)，長期使用可能會產(chǎn)生秋水仙堿耐藥、激素依賴或者無應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致RP復(fù)發(fā)率增加并出現(xiàn)慢性癥狀，治療難度上升，對臨床提出了挑戰(zhàn)。近年來，隨著對心血管疾病炎癥途徑的不斷研究，白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)抑制劑在RP治療中的應(yīng)用越來越受到重視，成為RP一種新的潛在治療選擇。本文對IL-1在RP發(fā)病機制中的作用、IL-1抑制劑治療RP的初步臨床證據(jù)、安全性方面進行綜述，以期為臨床提供新的治療思路。

1 IL-1在RP發(fā)病機制中的作用

IL-1家族的細胞因子是炎癥的主要介質(zhì)，參與自身免疫和炎癥性疾病的發(fā)病機制[4]。IL-1α 和IL-1β 是1974年鑒定出的IL-1家族中2種不同基因編碼的典型促炎細胞因子，序列同源性小于26%，與同一IL-1家族受體(Interleukin-1 receptor 1，IL-1R1)結(jié)合，誘導(dǎo)相同的促炎作用[5]。研究表明，RP患者的中性粒細胞和單核細胞通過炎性小體活化產(chǎn)生大量IL-1[6]，在心包組織損傷過程中，IL-1α作為“警報”的角色觸發(fā)損傷相關(guān)模式分子(Damage-associated molecular patterns，DAMPs)發(fā)揮作用，引發(fā)無菌性炎癥；IL-1β被炎性小體加工和釋放，導(dǎo)致心包炎綜合征的充血、水腫和感覺亢進[7]，炎癥反應(yīng)級聯(lián)擴大。

心包損傷觸發(fā)了病原體相關(guān)模式分子(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和DAMPs。一方面，誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子κB的表達，從而刺激磷脂酶A2的合成，進一步促進花生四烯酸途徑中前列腺素和血栓素的合成。另一方面，增加炎癥分子和相關(guān)細胞因子(NLRP3，ASC，前半胱天冬酶-1)前體的轉(zhuǎn)錄，激活NLRP3炎性小體，最終釋放其他細胞因子IL-1β和IL-18等[8]。因此,IL-1在RP的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，IL-1通路的中斷是RP治療的潛在靶點。

2 IL-1抑制劑

RP通常是由自身免疫引起的，是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病[9]，與疾病治療不徹底相關(guān)，也可由病毒性心包炎的重新激活等因素引起[10]。德國一項對心包炎患者心包液和組織進行的病毒學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，20%患者的病因為病毒感染[11]。增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險的相關(guān)因素包括女性、CS治療史和頻繁復(fù)發(fā)史[12]。由于傳統(tǒng)治療藥物CS和秋水仙堿易產(chǎn)生依賴性及耐藥性，使得RP患者亟需新的治療方案，基于現(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)，IL-1阻滯劑作為新的治療方法在RP患者中具有一定的可行性和安全性，顯示出了較強的治療優(yōu)勢。

目前國外上市了3種IL-1抑制劑：IL-1受體拮抗劑-阿那白滯素、重組可溶性融合蛋白-利納西普和全人源化單克隆抗體-卡那奴單抗，基本特征總結(jié)見表1。

表1 IL-1抑制劑的基本特征

2.1 阿那白滯素 阿那白滯素是最早研究用于治療RP的IL-1抑制劑，主要抑制IL-1α和IL-1β，與IL-1R結(jié)合并具有較短的半衰期，被批準治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和蛋白相關(guān)周期性綜合征(Cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)等。2015年歐洲心臟病學(xué)會最新心包疾病診斷和管理指南中，推薦阿那白滯素作為對非甾體類抗炎藥、秋水仙堿和CS治療耐藥的RP患者的替代治療(IIb級推薦，證據(jù)等級C級)[13]。

阿那白滯素治療RP的有效性和安全性在多個臨床研究中得到證實。一項系統(tǒng)評價(納入的文獻為2014年10月前發(fā)表的，含4個病例系列和5個病例報告)針對阿那白滯素治療難治性RA進行了評估[14]。該研究納入了34例患者(平均年齡26.8歲，58%為男性，平均復(fù)發(fā)次數(shù)8.2次，病程為2.5年)，對常規(guī)治療方案(80%的病例以秋水仙堿為基線治療)不耐受，皮下注射阿那白滯素[100 mg/d或1.1 mg/(kg·d)]，中位療程9.2個月，C反應(yīng)蛋白(CRP)正?；闹形粫r間為7.1 d，CS在62 d內(nèi)停用。64.7%的患者采用劑量遞減法停藥，其中26%的患者復(fù)發(fā)。后續(xù)隨訪28.3個月，8例(23.5%)患者繼續(xù)接受阿那白滯素治療10.4個月，未復(fù)發(fā)。阿那白滯素減少了RP復(fù)發(fā)并緩解了癥狀，具有較好的耐受性，44%的患者發(fā)生輕微的注射部位反應(yīng)(Injection site reactions，ISRs)。

AIRTRIP試驗(NCT02219828)是一項隨機雙盲、安慰劑對照試驗，共納入21例一線治療(秋水仙堿、CS)無效的RP患者(平均復(fù)發(fā)次數(shù)6.6次)，最初接受阿那白滯素治療[劑量為2 mg/(kg·d)，最多至100 mg/d]2個月后，隨機分配11例患者[平均年齡(46.5±16.3)歲]繼續(xù)接受阿那白滯素治療6個月或直至心包炎發(fā)作，另外10例患者[平均年齡(44.0±12.5)歲]接受安慰劑治療，隨訪1年，中位隨訪時間為14(12～17)個月。阿那白滯素治療組2例復(fù)發(fā)(18.2%，發(fā)病率0.11%/年)，安慰劑組9例復(fù)發(fā)(90%，發(fā)病率2.06%/年)，發(fā)病率差異為-1.95%(95%CI：-3.3%～-0.6%)。在阿那白滯素治療期間，大多數(shù)患者(20例，95.2%)出現(xiàn)輕微的ISRs，1例(4.8%)帶狀皰疹，1例(4.8%)缺血性視神經(jīng)病變，3例(14.3%)轉(zhuǎn)氨酶升高。結(jié)果顯示，使用阿那白滯素降低了14個月內(nèi)(中位數(shù))RP復(fù)發(fā)的風(fēng)險[15]。

另一項對難治性RP患者的回顧性研究表明，對常規(guī)治療以及免疫抑制/調(diào)節(jié)劑無效的難治的CS依賴性RP患者，阿那白滯素也能迅速起效[16]。7例對一線治療以及硫唑嘌呤免疫抑制或靜脈注射人免疫球蛋白免疫調(diào)節(jié)不耐受的RP患者(男4例，中位年齡41歲，平均病程4年，平均復(fù)發(fā)次數(shù)6次)均接受阿那白滯素治療(中位療程20個月)。所有患者均為CS依賴性，且有CS相關(guān)的不良反應(yīng)。阿那白滯素治療開始后，所有患者均無RP復(fù)發(fā)，潑尼松逐漸減少到5 mg/d或更少，4例患者停用激素。治療期間沒有發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

IRAP(心包炎阿那白滯素國際注冊)研究[17]是一項真實世界的多中心(6個國家的14個心包疾病轉(zhuǎn)診中心)觀察性隊列研究，排除阿那白滯素治療的特定禁忌證，共納入224例RP患者(CS依賴和秋水仙堿耐藥)，平均年齡(46±14)歲，63%為女性，75%為特發(fā)性，病程中位數(shù)為17個月，主要觀察指標為阿那白滯素治療后心包炎復(fù)發(fā)率，次要指標包括急診就診率、住院率、皮質(zhì)類固醇使用率和不良事件。所有入選患者均接受阿那白滯素皮下注射100 mg/d，平均治療6個月(3～12個月)后，每位患者的心包炎復(fù)發(fā)次數(shù)減少(2.33～0.39次/年)，急診就診次數(shù)(1.08～0.10次/年)和住院次數(shù)(0.99～0.13次/年)顯著減少，同時CS的使用率也從80%降至27%(P<0.001)。阿那白滯素治療期間無嚴重不良事件發(fā)生，主要是ISRs(38%)，3%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。研究表明，阿那白滯素治療RP在減少復(fù)發(fā)、急診入院和住院方面是安全有效的。

2.2 利納西普 利納西普為首個獲批用于RP治療的藥物，于2021年3月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于成人和12歲以上兒童RP的治療以及降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險[18]。自2020年11月美國心臟協(xié)會科學(xué)年會發(fā)布RHAPSODY研究成果以來，引起了廣泛的關(guān)注[19]。利納西普治療可快速緩解RP發(fā)作并降低心包炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險，成為RP患者新的治療選擇[20]，其治療RP的臨床證據(jù)主要基于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

一項多中心、開放標簽、單臂的Ⅱ期臨床試驗(NCT03980522)，評估了治療RP的療效和安全性[21]。該試驗納入了25例RP患者，平均年齡(42.8±10.5)歲，60.0%為女性，88.0%為白種人，平均復(fù)發(fā)次數(shù)為2.6次，病程為(2.2±1.9)年，每年心包炎發(fā)作次數(shù)為(3.9±3.7)次。所有參與者接受利納西普(皮下注射初始劑量320 mg；維持劑量160 mg/周)為期6周的基礎(chǔ)治療期和可選的18周延長期(Extension period，EP)內(nèi)治療。23例患者完成了EP，有癥狀的患者心包炎疼痛減輕[數(shù)值評定量表(Numeric rating scale，NRS) 4.5降至0.7]和炎癥降低(CRP 4.62 mg/dl降至0.38 mg/dl)，CRP正常化的中位時間為9 d。心包炎癥狀消失，平均每年心包炎發(fā)作次數(shù)降為(0.18±0.62)次。13例CS依賴性患者，完成EP時CS停藥11例(84.6%)，減量2例；CRP和NRS均較低，RP無復(fù)發(fā)。最常見的不良反應(yīng)是ISRs(15例，60%)，1例嚴重不良事件導(dǎo)致利納西普停藥。該試驗是利納西普在特發(fā)性或心包切開術(shù)后RP患者中的首次應(yīng)用，為臨床提供了初步的療效證據(jù)。利納西普減輕了心包疼痛和炎癥，并改善了心包炎的客觀特征，同時提高了生活質(zhì)量。此外，CS依賴患者成功減量并停止治療，且無心包炎復(fù)發(fā)。Lin等[22]對Ⅱ期試驗的療效進行二次分析，使用定性訪談和健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)指標定量的研究方法，評估利納西普治療對RP患者生理和心理方面的影響，結(jié)果顯示，利納西普治療與HRQOL改善相關(guān)，服用利納西普的同時CS停用或者減量，患者心包疼痛和CRP水平穩(wěn)定，而HRQOL評分在研究過程中有所改善，RP無復(fù)發(fā)，提示利納西普可作為CS的替代方案。

RHAPSODY試驗[23-24]是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(NCT03737110)，旨在進一步評估利納西普治療RP的有效性和安全性。共納入86例心包炎疼痛和CRP水平升高的患者(平均年齡為45歲，57%為女性，平均病程2.4年，平均每年心包炎復(fù)發(fā)4.4次)進入預(yù)試驗期(12周)，接受利納西普治療(成人：負荷劑量320 mg，維持劑量160 mg/周；12～17歲：負荷劑量4.4 mg/kg，最多320 mg，維持劑量每周2.2 mg/kg，最多160 mg)。預(yù)試驗期間，疼痛緩解或接近緩解的中位時間為5 d，CRP水平正常化的中位時間為7 d，隨后患者逐漸減少和停止傳統(tǒng)藥物治療(包括秋水仙堿或CS等)。在隨機停藥期間，共篩選出有臨床反應(yīng)的61例患者接受了隨機分組，繼續(xù)皮下注射利納西普 160 mg/周或安慰劑治療，采用Cox比例風(fēng)險模型評估的主要療效終點是首次心包炎復(fù)發(fā)的時間。利納西普組復(fù)發(fā)事件太少，無法計算首次復(fù)發(fā)的中位時間；安慰劑組判定首次復(fù)發(fā)的中位時間為8.6周(95%CI：4.0～11.7；Cox比例風(fēng)險模型中的復(fù)發(fā)風(fēng)險比為0.04；95%CI：0.01～0.18；P<0.001)。利納西普組30例患者中有2例(7%)心包炎復(fù)發(fā)，而安慰劑組31例患者中有23例(74%)。研究表明，利納西普能迅速緩解RP發(fā)作，并顯著降低心包炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

2.3 卡那奴單抗 卡那奴單抗是一種特異的選擇性IL-1β拮抗劑，具有很長的半衰期，每4～8周給藥1次，是唯一被批準用于治療各種自體炎癥疾病的IL-1抑制劑，包括CAPS、家族性地中海熱、高免疫球蛋白D綜合征、全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。可能由于較高的經(jīng)濟成本，使得其在RP心包炎中的應(yīng)用非常有限。1例RP患者使用阿那白滯素治療出現(xiàn)ISRs過敏反應(yīng)，隨后更換卡那奴單抗治療成功，顯示了其RP應(yīng)用的有效性[25]。Kougkas等[26]報道了卡那奴單抗治療RP的一個長期隨訪病例系列，也證實了該藥物在控制RP方面有效。但是關(guān)于卡那奴單抗在RP中的應(yīng)用還需要更多的臨床研究。

3 安全性

現(xiàn)有的資料顯示，三藥的療效和安全性相似。最新發(fā)表的一項系統(tǒng)性回顧薈萃分析表明，IL-1抑制劑(阿那白滯素和利納西普)可有效預(yù)防RP復(fù)發(fā)，且無嚴重不良反應(yīng)[27]。該薈萃分析評估了7項隨機對照試驗和觀察研究，共397例RP患者(中位年齡42歲，60%為女性，87%為特發(fā)性病因)，平均隨訪14個月后，與安慰劑相比，IL-1抑制劑與不良事件風(fēng)險增加相關(guān)(風(fēng)險比5.38，95%CI：2.08～13.92)：ISRs發(fā)生率為36.6%，感染發(fā)生率為25.5%。IL-1抑制劑與嚴重不良事件的風(fēng)險增加無關(guān)。

阿那白滯素耐受性良好，ISRs是最常見的不良事件，可能立即出現(xiàn)燒灼感或延遲性紅斑伴瘙癢、腫脹和疼痛，可選擇口服抗組胺類藥物和局部CS進行治療[28]。另外，改變注射部位或用藥前將阿那白滯素注射器加熱至室溫，同時在給藥前2～3 min和給藥后立即對注射區(qū)域進行冰敷，可減少ISRs發(fā)生。IRAP研究[17]結(jié)果顯示，阿那白滯素不良事件的發(fā)生率很高(44%)，但沒有危及生命的不良事件，大多數(shù)不良反應(yīng)輕微。主要與短暫(幾周)的局部ISRs反應(yīng)有關(guān)(發(fā)生率為38%)，3例患者(1.3%)因不耐受而永久停藥。其他不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛和肌痛(6%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(3%)和中性粒細胞減少(1%)。隨訪期間觀察到6例(3%)感染：2例呼吸道感染(支氣管肺炎)，4例皮膚和軟組織感染(皮膚膿腫、壞死性蜂窩組織炎、淋巴囊腫和盆腔囊腫)。一項法國研究[29]也顯示9%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，主要是嚴重感染(5.1%)，兒童和成人之間的發(fā)病率沒有差異(12.2%，95%CI:5.3～25.6和7.4%，95%CI:4.0～13.1)。提示阿那白滯素使用期間要密切關(guān)注感染指標、定期復(fù)查血常規(guī)并監(jiān)測肝功能。

利納西普Ⅱ期臨床試驗[21]同時評估了利納西普治療RP的安全性，最常見的不良反應(yīng)是輕微的ISRs(60%)、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛和腹瀉。1例伴有皮膚感染史的CS患者因軀干膿腫而出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，經(jīng)靜脈使用抗菌藥物和手術(shù)切開引流后痊愈，停止利納西普治療。此外，在使用利納西普治療期間，患者的總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平升高，但是沒有進行新的降脂治療。RHAPSODY試驗中利納西普最常見的不良反應(yīng)除了ISRs和輕中度上呼吸道感染，也包括不利的脂質(zhì)變化[30]。試驗第24周，利納西普組的低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平分別升高了12%和105%。4例患者因不良事件停止了利納西普治療。因此，使用利納西普應(yīng)注意監(jiān)測皮膚變化、感染指標及血脂水平。此外，利納西普的安全性還有待更大規(guī)模的臨床研究去評估。

而對于卡那奴單抗，迄今為止，沒有資料顯示特異的選擇性IL-1β抑制劑比非選擇性的IL-1α 和IL-1β抑制劑療效和安全性更具優(yōu)勢，但是由于卡那奴單抗每月給藥1次，可以預(yù)期接受卡那奴單抗治療的患者有更好的依從性。

4 結(jié)語

綜上所述，IL-1抑制劑在RP的治療中顯示了較好的應(yīng)用前景，盡管目前還未在我國上市，但IL-1抑制劑在一線治療失敗的難治性RP中展現(xiàn)了較強的治療優(yōu)勢，為臨床提供了新的治療策略。然而，目前還有一些問題亟待解決：①需要更多、更大規(guī)模的前瞻性臨床試驗，對IL-1抑制劑在RP治療中的安全性、成本效益和長期療效進行進一步評估[31]；②未來的研究應(yīng)該闡明這些藥物治療的最佳持續(xù)時間和減量方案的治療規(guī)劃[32]，避免患者在IL-1抑制劑減量的過程中RP復(fù)發(fā)；③探索生物標志物來確定IL-1抑制劑的起始治療時間，從而使因常規(guī)治療無效的患者早期獲益；④深入研究3種藥物的安全性差異，關(guān)注其不良反應(yīng)的風(fēng)險，為患者制定個性化、精細化的給藥方案。相信不久的將來，IL-1抑制劑會為RP患者展開新的治療局面，改善患者的生存質(zhì)量，使更多的患者獲益。