細(xì)胞因子IL-17C在機(jī)體黏膜免疫中的功能研究進(jìn)展

沈秉正，金 丹，李素娟

0 引言

白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)細(xì)胞因子超家族主要是由6個(gè)亞型構(gòu)成，從IL-17A命名到IL-17F。IL-17A是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員，其可由輔助T細(xì)胞17(Th17)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞17 (Tc17)、3型先天淋巴細(xì)胞(ILC3)、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞表達(dá)[1]。IL-17F與IL-17A具有許多相同的細(xì)胞來源，兩者的同源性較高(序列相似性約為50%)。其他IL-17家族中的亞型主要由腸上皮細(xì)胞和軟骨細(xì)胞 (IL-17B)、上皮細(xì)胞 (IL-17C)、骨骼肌、腦、心臟和肺組織 (IL-17D) 以及單核細(xì)胞 (IL-17E，又名IL-25) 分泌表達(dá)[1-2]。

通過搜索工具BLAST，比對與IL-17A 具有序列同源性的蛋白質(zhì)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了IL-17的其他2種亞型IL-17B和IL-17C[3]。但是對IL-17C的深入研究卻較為滯后，直到2011年才明確了IL-17C的受體為異源二聚體IL-17RA和IL-17RE[4]。IL-17RA可在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞上表達(dá)[1]，IL-17RE主要在腸道上皮細(xì)胞和Th17細(xì)胞表達(dá)，其表達(dá)部位主要位于黏膜，包括皮膚、肺和氣管[5]。研究表明，全身黏膜部位相關(guān)的多種自身免疫性疾病和微生物感染均與IL-17C相關(guān)[6]。

1 IL-17C表達(dá)的調(diào)控

IL-17C主要表達(dá)于胃腸道、呼吸道以及皮膚屏障的黏膜表面[7-8]。在胃腸道中，IL-17C由腸內(nèi)分泌細(xì)胞和杯狀細(xì)胞分泌；在皮膚中其主要由角質(zhì)形成細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)[7,9-10]。IL-17C的調(diào)控主要通過微生物感染和/或細(xì)胞因子刺激而誘導(dǎo)發(fā)生。

1.1 Toll樣受體刺激 在黏膜表面，免疫監(jiān)視由一系列模式識別受體(Pattern recognition receptors,PRR) 介導(dǎo)，這些受體能夠識別病原體相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMP)。PAMP是存在于微生物或其細(xì)胞壁上的一些保守成分，諸如鞭毛蛋白、脂多糖、外源DNA和RNA分子，也可以是內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMP)。DAMP主要依靠的內(nèi)源物質(zhì)，在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)或死亡時(shí)，可通過“自身”分子與PRR作用從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)是PRR的一個(gè)亞型，能夠監(jiān)測并激活微生物基序觸發(fā)的先天性炎癥反應(yīng)。上皮細(xì)胞表面的TLRs(主要包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6)可監(jiān)測細(xì)胞外病原體，而胞內(nèi)的TLRs(主要包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9)則能監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和病毒。TLR對IL-17C調(diào)節(jié)作用的研究，可通過用肽聚糖(TLR2激動劑)、Poly I:C(TLR3激動劑)、鞭毛蛋白(TLR5激動劑)刺激人結(jié)腸腺癌細(xì)胞系HCT-15后，采用ELISA方法定量測定IL-17C的濃度。結(jié)果表明，刺激TLR2和TLR5能夠使IL-17C含量達(dá)到1.5 ng/ml，而刺激TLR3和TLR9對IL-17C的表達(dá)則沒有影響[5]。在人類結(jié)腸細(xì)胞系NCM460、DLD-1和HT-29中也觀察到了刺激TLR5受體可上調(diào)IL-17C的表達(dá)[8]。由于細(xì)菌的肽聚糖和蛋白能分別作用于TLR2和TLR5受體，以上研究從側(cè)面支持IL-17C具有抵御腸道細(xì)菌的作用。為了研究IL-17C在黏膜免疫保護(hù)中的作用，在浸沒和氣液界面培養(yǎng)的條件下，用Poly I:C激活正常人支氣管上皮細(xì)胞(Normal human bronchial epithelial,NHBE)的TLR3受體后，IL-17C mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)均上調(diào)[11]，TLR3受體是病毒所識別的PRR，所以IL-17C對黏膜表面病毒的反應(yīng)也很重要。

1.2 細(xì)胞因子刺激 除了病原微生物(細(xì)菌和病毒)可誘導(dǎo)IL-17C的表達(dá)外，免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞在黏膜表面分泌的細(xì)胞因子也能調(diào)節(jié)IL-17C。其中研究較為透徹的是腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。TNF-α的功能具有多樣性，其能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和凋亡，亦能促進(jìn)其他細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[12]。用TNF-α刺激的正常人角質(zhì)形成細(xì)胞，細(xì)胞可以通過MAPK和NF-κB通路表達(dá)IL-17C[13]。除此之外，經(jīng)TNF-α誘導(dǎo)后，結(jié)腸細(xì)胞系(HCT-15和HT-29)的 IL-17C表達(dá)增高，這表明TNF-α上調(diào)IL-17C表達(dá)，可能在其他人體組織中也存在[7](圖 1) 。

TNF-α和IL-17A之間的協(xié)同作用目前已經(jīng)研究得較為清楚[14]。因此，同時(shí)將IL-17A和TNF-α作用于HT-29細(xì)胞，可使IL-17C的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)增加14倍，TNF-α 的表達(dá)增加了6倍。在角質(zhì)形成細(xì)胞中也報(bào)道了TNF-α和IL-17A誘導(dǎo)IL-17C表達(dá)[13]。使用siRNA沉默和結(jié)合小分子抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α-和IL-17A介導(dǎo)的IL-17C表達(dá)上調(diào)依賴于NF-κB激活途徑中IKK2以及MAPK信號通路中的ERK1/2、p38和Akt激酶(圖1B)[7]。IL-17A可上調(diào)MCPIP的表達(dá)，MCPIP可阻止IL-6釋放的分子。當(dāng)沉默MCPIP后，IL-17C釋放增加，表明MCPIP也可能在IL-17C調(diào)節(jié)和釋放中發(fā)揮抑制作用(圖1B)[7]。炎癥反應(yīng)中，在TNF-α和IL-17A的共同作用下，多種類型的組織中的IL-17C表達(dá)均上調(diào)。

除了T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子TNF-α和IL-17A可誘導(dǎo)IL-17C表達(dá)外，先天免疫細(xì)胞因子IL-1β也調(diào)節(jié)IL-17C的表達(dá)。IL-1β可由多種細(xì)胞以前蛋白的形式合成，在炎癥刺激下，被炎性小體中的caspase-1裂解并從細(xì)胞中釋放出來，誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化或凋亡，并促進(jìn)其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[15]。在結(jié)腸腺癌細(xì)胞系HCT-15和支氣管細(xì)胞(人類支氣管上皮細(xì)胞NHBE、永生化支氣管上皮細(xì)胞系HBE1)中確證IL-1β可上調(diào)IL-17C的表達(dá)。浸沒和氣液交界面培養(yǎng)的條件下，依賴于NF-κB的p65亞基，IL-1β能夠以劑量依賴性方式誘導(dǎo)IL-17C的表達(dá)[16]。但是，當(dāng)IL-1β和Th2分泌的細(xì)胞因子IL-13共同作用于NHBE細(xì)胞時(shí)，IL-17C表達(dá)可被IL-13以劑量依賴性方式抑制，其機(jī)制為激活了IL-13受體下游的JAK1/2和STAT6，進(jìn)而降低p65與IL-17C啟動子的結(jié)合(圖1)[16]。由于IL-1β能夠促進(jìn)幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，而IL-13降低IL-1β的表達(dá)并抑制其活性，說明先天免疫細(xì)胞因子IL-1β和Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-13之間的相互作用在維持穩(wěn)態(tài)平衡的重要性，同時(shí)也表明IL-17C可能在復(fù)雜的炎癥免疫網(wǎng)絡(luò)的結(jié)點(diǎn)中發(fā)揮著重要作用。

當(dāng)NHBE細(xì)胞被IL-1β和Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-13共同刺激時(shí)，IL-17C的表達(dá)被 IL-13以劑量依賴性方式抑制。這種抑制需要IL-13受體下游的JAK1/2和STAT6 激活，進(jìn)而降低 p65 與 IL-17C 啟動子的結(jié)合。由于IL-1β促進(jìn)幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，而IL-13降低IL-1β的表達(dá)并抑制其活性，固有的和Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子之間的相互作用說明了功能免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子表達(dá)中穩(wěn)態(tài)平衡的重要性，并揭示了IL-17C可能在復(fù)雜炎癥免疫網(wǎng)絡(luò)交叉點(diǎn)中發(fā)揮的重要作用。

2 IL-17C的功能

IL-17C在人體黏膜表面的功能研究還有待深入。目前的結(jié)果表明，IL-17C是防御病原微生物(如幽門螺桿菌、大腸桿菌等)早期反應(yīng)的細(xì)胞因子。IL-17C可上調(diào)多種抗菌肽的表達(dá)，比如角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)的人β-防御素-2 (hBD2)、胃黏膜表達(dá)的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 (LCN2)[9]和結(jié)腸上皮中表達(dá)的顆粒酶B[8]。這些蛋白質(zhì)可通過阻斷離子來抑制細(xì)菌的生長，從而使病原體細(xì)胞裂解。感染過程中，IL-17C在黏膜屏障表面廣泛表達(dá)，并且能誘導(dǎo)機(jī)體具有防御功能的保護(hù)性分子的表達(dá)，說明其參與了病原微生物入侵機(jī)體的第一道防線。

IL-17C亦具有刺激細(xì)胞因子釋放的作用，從而增強(qiáng)皮膚、胃腸道和肺部的炎癥反應(yīng)。IL-17C可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6的表達(dá)，IL-1β和TNF-α都已被證明為 IL-17C表達(dá)的誘導(dǎo)劑。因此，IL-1β和TNF-α可上調(diào)IL-17C的表達(dá)，說明在炎癥反應(yīng)中上述細(xì)胞因子之間存在著復(fù)雜的通訊和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，IL-17C增強(qiáng)了IL-6的表達(dá)，而IL-6是將幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在Th17分化過程中，IL-1β的刺激會使其產(chǎn)生更具有致病性的細(xì)胞表型，表明IL-17C可能間接促進(jìn)炎癥細(xì)胞的增殖，而這些炎癥細(xì)胞通常與自身的炎癥有關(guān)[17]。炎性Th17細(xì)胞的激活誘導(dǎo)IL-17A的表達(dá)，進(jìn)一步增加IL-17C的表達(dá)，進(jìn)而在IL-17C和Th17細(xì)胞建立間接的聯(lián)系。

盡管IL-17C自身并不總能誘導(dǎo)抗菌劑、細(xì)胞因子或趨化因子的表達(dá)，但卻顯示出與TNF-α在信號傳導(dǎo)中的協(xié)同作用。在角質(zhì)形成細(xì)胞中，與TNF-α的單獨(dú)作用相比，在 IL-17C和TNF-α共同作用時(shí)，參與免疫的15種不同分子的mRNA均明顯上調(diào)[18-19]。由于TNF-α與多種炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病有關(guān)，因此在某些情況下，IL-17C通過協(xié)同作用進(jìn)而增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)可能會加重疾病。

IL-17C通過作用于在人上皮細(xì)胞和Th17細(xì)胞所表達(dá)的IL-17RE/IL-17RA，從而介導(dǎo)下游的信號級聯(lián)反應(yīng)，但其相關(guān)機(jī)制研究尚不深入。用IL-17C刺激HT-29細(xì)胞時(shí)，可引起p65/RelA、p38、ERK和JNK的磷酸化增強(qiáng)，表明與IL-17A相同，IL-17C激活了NF-κB和MAPK通路。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IL-17C需要接頭蛋白Act1來啟動下游信號的傳導(dǎo)，在人細(xì)胞中也可能存在同樣的情況[4]?？傊?，已經(jīng)明確IL-17C可調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫，盡管其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。

3 IL-17C與黏膜相關(guān)性疾病

3.1 炎癥性腸病 炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease,CD)。IL-17C在調(diào)節(jié)UC和CD相關(guān)的結(jié)腸炎癥中起著重要作用。對IBD患者腸道組織中IL-17C水平的分析顯示，IL-17C mRNA表達(dá)在UC中上調(diào)5倍，且與炎癥的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，但在CD中沒有上調(diào)[8,20]。與健康人相比，在IBD患者中也觀察到IL-17C血清水平明顯升高[7]。對患有CD和UC疾病的患者進(jìn)一步分析后，僅UC患者中的IL-17C血清水平顯著升高，與腸道中的研究結(jié)果一致。但在CD患者炎癥組織中的IL-17C mRNA表達(dá)相對于未受累的正常組織中IL-17C的含量顯著增加。在UC和CD患者的結(jié)腸炎癥組織中，IL-17C mRNA表達(dá)升高與細(xì)胞因子IL-17A、TNF-α、CCL20、IL-23和IL-22的mRNA表達(dá)增加有關(guān)。IL-17A和TNF-α在IBD中的活性增強(qiáng)[7,21]，因此其誘導(dǎo)IL-17C上調(diào)表達(dá)的能力以及炎癥組織中IL-17C水平的增加表明IL-17C在IBD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

在IBD治療期間，抗TNF-α的治療會引起銀屑病樣皮損，病灶部位IL-36γ mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加可上調(diào)IL-17C表達(dá)[22]。雖然IL-17C可增強(qiáng)TNF-α和IL-22介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的表達(dá)，但在IL-36γ刺激后的角質(zhì)形成細(xì)胞中加入IL-17C，可抑制人抗微生物防御素多肽hBD2的表達(dá)[5,17,23]。這一發(fā)現(xiàn)不僅表明銀屑病患者的病損皮膚內(nèi)存在新的炎癥信號軸，而且表明不同疾病中IL-17C功能的復(fù)雜性。另一項(xiàng)研究表明，IL-17C mRNA和蛋白質(zhì)在人結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)中的表達(dá)上調(diào)，并與IL-17A和IL-23的增加相關(guān)[24]。由于IBD患者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[25]，以上結(jié)果進(jìn)一步表明IL-17C與腸道免疫有關(guān)。這些研究揭示了IL-17C表達(dá)與疾病進(jìn)展的關(guān)系，明確了IL-17C在IBD發(fā)病機(jī)制或修復(fù)中存在確切的作用。

通過葡聚糖硫酸鈉(Dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型研究IL-17C對IBD疾病狀態(tài)的影響，結(jié)果表明，當(dāng)小鼠受到DSS刺激時(shí)，結(jié)腸組織中的IL-17C mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加。較之于正常的IL-17RE+/+小鼠，基因敲除小鼠IL-17RE-/-中的DSS暴露會誘發(fā)更嚴(yán)重的疾病，主要包括更嚴(yán)重的體重減輕、持續(xù)性炎癥、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向結(jié)腸募集[5]。 IL-17C在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中的保護(hù)功能在Reynolds等[26]的研究中得了驗(yàn)證，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，缺乏IL-17C的DSS模型小鼠相對于正常小鼠，表現(xiàn)出更顯著的體重減輕、結(jié)腸縮短以及炎性細(xì)胞因子和趨化因子IL-17A、IL-6、RANTES和CCL20的高表達(dá)。

3.2 胃部幽門螺桿菌感染 如前所述，細(xì)菌感染激活TLR受體從而上調(diào)IL-17C的表達(dá)。胃部幽門螺桿菌感染也存在相似的情況，與未感染的健康人相比，IL-17C mRNA水平在幽門螺桿菌感染患者的胃黏膜活檢中顯著上調(diào)。而IL-17家族其他成員(IL-17A、IL-17B、IL-17D、IL-17E和IL-17F)的表達(dá)與健康對照相比沒有顯著差異，免疫組化分析表明，IL-17C主要由幽門螺桿菌感染的胃黏膜的上皮細(xì)胞分泌，而非成纖維細(xì)胞或局部免疫細(xì)胞。通過預(yù)測，得知IL-17C在幽門螺桿菌感染期間可能激活基因(CXCL8、IFNγ、TNF-α、IL-6、IL-23A、S100A9和LCN2)的表達(dá)，這些基因均為參與單核細(xì)胞遷移、淋巴細(xì)胞募集或抗菌反應(yīng)的免疫介質(zhì)[9]。因此，IL-17C很可能是宿主對幽門螺桿菌感染反應(yīng)的積極參與者。

3.3 銀屑病和特應(yīng)性皮炎 雖然皮膚不是典型的黏膜組織，但其發(fā)揮了重要的免疫功能，是重要的保護(hù)屏障。其中IL-17C與自身免疫和炎癥疾病有關(guān)。從銀屑病患者皮膚病變的穿刺活檢中，發(fā)現(xiàn)IL-17C mRNA表達(dá)上調(diào)[27]。銀屑病患者的病損皮膚中IL-17C蛋白表達(dá)較健康人大約提高了4倍，變化的幅度比IL-17A蛋白高約125倍，表明IL-17C是人類受累銀屑病皮膚中更主要的IL-17家族成員[17]。IL-17C mRNA水平在特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatitis,AD)皮膚病變中也增加，與銀屑病患者皮膚中的mRNA水平相當(dāng)，且高于在同一患者非病變皮膚中的水平；此外，對AD和銀屑病患者皮膚炎癥部位的免疫組化分析顯示，與健康對照組相比，角質(zhì)形成細(xì)胞和浸潤真皮的免疫細(xì)胞中IL-17C的水平升高[28]。在野生型小鼠中皮內(nèi)注射IL-17C會導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤和表皮增厚；而用小分子免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特治療的IL-17C-/-小鼠，相對于野生型小鼠，顯示出明顯的較少中性粒細(xì)胞浸潤和相關(guān)炎性細(xì)胞因子(IL-17A、IL-17F、IL-22、CSF-3、CXCL1、IL-1β 和TNF-α)的低表達(dá)[5]。在銀屑病小鼠模型皮內(nèi)注射IL-23的研究發(fā)現(xiàn)IL-17C可減輕皮膚炎癥和降低血清炎性細(xì)胞因子(IL-17A、IL-22、IL-1β、S100A9/8和LCN2)的表達(dá)[28]。在自發(fā)性AD小鼠模型中，用抗IL-17C的抗體干預(yù)可使模型動物的評分降低，主要表現(xiàn)為腫脹和棘皮癥嚴(yán)重程度的降低[28]。另一項(xiàng)研究表明，使用中和抗體(抗IL-17C抗體)抑制IL-17C可使銀屑病患者皮膚病損處的炎癥分子hBD2和IL-36γ以及AD皮膚中的LCE3A和IL-36γ含量明顯降低[29]。由于IL-17C在銀屑病和AD小鼠模型中的表達(dá)，同時(shí)在人類銀屑病和AD患者中其含量增加，因此IL-17C在小鼠和患者持續(xù)性炎癥中發(fā)揮的生理作用與疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。上述研究表明，IL-17C在某種程度上能夠反映出銀屑病和AD的炎癥程度。由于IL-17C在細(xì)菌感染后的黏膜表面免疫反應(yīng)的過程中被誘導(dǎo)，探索IL-17C在細(xì)菌性皮膚感染中的潛在作用是未來研究的重要方向。

3.4 呼吸系統(tǒng)疾病 呼吸道是另外一個(gè)重要的黏膜部位，在機(jī)體對入侵病原體的免疫反應(yīng)過程中，IL-17C在該部位的表達(dá)增加。慢性阻塞性肺病 (Chronic obstructive pulmonary disease,COPD) 因細(xì)菌病原體而加劇，這些病原體通常會導(dǎo)致肺部炎癥和肺癌。在感染了不可分型流感嗜血桿菌(Non-typeable haemophilus influenza,NTHi)的人肺癌細(xì)胞中，IL-17C通過將中性粒細(xì)胞募集到腫瘤微環(huán)境從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[30]。類似地，用IL-17C處理的人支氣管上皮細(xì)胞(Human bronchial epithelial,HBE)中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL1的表達(dá)上調(diào)，且當(dāng)與人鼻病毒(Human rhinovirus,HRV)和NTHi或銅綠假單胞菌共感染時(shí)，IL-17C mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)協(xié)同上調(diào)[31]。在后續(xù)研究中，該研究組用HRV處理的HBE細(xì)胞，結(jié)果以劑量依賴性方式從其基底外側(cè)表面分泌IL-17C[32]。

4 總結(jié)與展望

IL-17C通過與Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如IL-17A和TNF-α)結(jié)合，在自身免疫性疾病、自身炎癥和感染性疾病中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，見表 1。有關(guān)研究表明，IL-17C在黏膜免疫的炎癥通路調(diào)節(jié)中起重要作用，盡管目前的研究主要集中在腸道、皮膚和呼吸道，但在泌尿生殖道等黏膜處的IL-17C很可能也起著重要的作用。最近已有IL-17A和其他Th17細(xì)胞因子對泌尿生殖道細(xì)菌感染作用的研究，IL-17A是有效控制和清除鼠生殖道內(nèi)尿路致病性大腸桿菌和化膿性鏈球菌感染所必需的[33-34]。目前，抗Th17分泌的細(xì)胞因子(尤其是IL-17A和TNF-α)被廣泛應(yīng)用于炎癥性疾病的治療。例如銀屑病治療中靶向IL-17A的抗體蘇金單抗和伊克珠單抗；已廣泛用于治療克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗TNF-α抗體英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗[35]。IL-17A和TNF-α可協(xié)同上調(diào)IL-17C的產(chǎn)生，而IL-17C對自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)有促進(jìn)作用，因此，抗IL-17C可為炎癥性黏膜疾病(如IBD、銀屑病、AD和COPD)提供新的治療選擇，同時(shí)IL-17C在臨床診斷中也具有重要價(jià)值[36]。

表1 疾病中IL-17C的變化或功能

IL-17C主要由上皮細(xì)胞表達(dá)，并通過作用于不同黏膜部位的異二聚體IL-17RE/A受體復(fù)合物發(fā)揮作用。家族成員IL-17A和IL-17F目前已研究得較為透徹，但I(xiàn)L-17C的復(fù)雜免疫功能和機(jī)制尚未完全清楚，只是了解到IL-17C與多種黏膜疾病模型中的早期反應(yīng)有關(guān)，其介導(dǎo)了IL-17A和IL-17F的激活。我們相信隨著研究的深入，IL-17C的作用也將被認(rèn)識，后續(xù)仍需要進(jìn)一步研究，以評估IL-17C作為治療靶點(diǎn)的可行性。