慢性肝病營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的CT影像指標(biāo)及其應(yīng)用

邱婉春 李俊峰 毛小榮 蔣妮

肝臟是人體重要的代謝與合成器官，多種因素可引起肝臟損傷，導(dǎo)致多種物質(zhì)代謝異常,易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良普遍存在于終末期肝病患者，失代償期肝硬化及肝衰竭患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)50%～90%以上，營(yíng)養(yǎng)不良是影響終末期肝病患者包括肝移植術(shù)后存活率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1]。

營(yíng)養(yǎng)評(píng)估是指對(duì)有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的患者，通過相應(yīng)方法判斷患者營(yíng)養(yǎng)不良類型和程度的過程。在臨床上，NRS 2002(Nutritional Risk Screening 2002，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表)、SGA(Subjective Global Assessment，主觀綜合性營(yíng)養(yǎng)評(píng)估)、PG-SGA(Scored Patient-Generated Subjective Global Assessment，患者提供的主觀整體營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)量表)、MNA(Mini Nutritionaal Assessment，微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià))等工具量表常作為營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的第一步，通過這些量表篩查可發(fā)現(xiàn)患者是否存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，定期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估并及時(shí)給予對(duì)癥支持治療可逆轉(zhuǎn)或延緩營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)結(jié)局[2]。目前，肝病患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估正逐步在各三級(jí)醫(yī)院中發(fā)展實(shí)踐。缺乏有效、快速的篩查工具，肝病患者的營(yíng)養(yǎng)不良標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一定論，并通過評(píng)估指標(biāo)反映肝功能及代謝方面存在障礙。在影像技術(shù)中，CT作為一種無創(chuàng)性檢查方法，臨床普及率高，CT掃描提供了根據(jù)豪斯菲爾德單位測(cè)量的組織特異性衰減值和閾值來辨別不同身體組織(脂肪、骨骼肌、骨骼、水和空氣)的能力。最近的多項(xiàng)證據(jù)強(qiáng)調(diào)了通過CT掃描進(jìn)行的肌肉減少評(píng)估對(duì)肝硬化患者的診斷和預(yù)后作用，作為進(jìn)一步了解肝病性質(zhì)的手段，故本文結(jié)合最近幾年的研究新進(jìn)展，將重點(diǎn)闡述慢性肝病患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的CT影像學(xué)指標(biāo)。

一、骨骼肌指數(shù)(SMI)

肌肉減少癥與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的肌肉質(zhì)量減輕及功能減退有關(guān)。對(duì)于長(zhǎng)期肝病患者更易發(fā)生肌肉減少癥的原因還未剖析清楚，一些學(xué)者認(rèn)為肝損傷會(huì)降低能量可用性和加速“禁食”狀態(tài)，即能量來自脂肪和肌肉組織的分解代謝。慢性肝病患者往往由于能量消耗增加、厭食癥、激素循環(huán)水平的改變、營(yíng)養(yǎng)代謝改變和吸收不良而變得營(yíng)養(yǎng)不良，這些都是導(dǎo)致肌肉質(zhì)量消耗的因素。肌肉質(zhì)量消耗導(dǎo)致的低肌肉力量或低身體表現(xiàn)，被認(rèn)為是慢性肝病營(yíng)養(yǎng)損傷的“核心”[3-4]。 2019年，歐洲老年人肌肉減少癥工作組更新該定義，并確定低肌肉量是不良結(jié)果的有力預(yù)測(cè)因子。但是由于缺乏有效手段及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，低肌肉量對(duì)于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估尚不成熟。

近年來，肌肉減少癥常用于營(yíng)養(yǎng)不良的表述中，一般使用不受活動(dòng)影響的腹部CT第三腰椎(L3)作為截取圖像平面，最終骨骼肌面積取其測(cè)量結(jié)果平均值(圖1)。包含幾個(gè)肌肉群：腰肌、椎旁肌(脊柱豎直肌和腰方肌)和腹壁肌(腹橫肌、外斜肌和內(nèi)斜肌和腹直肌)。其單位閾值為29～150 HU，將其面積以身高進(jìn)行量化，并表示為cm2/m2，稱為骨骼肌指數(shù)(SMI)[3-4]。一般將肌肉減少癥定義為測(cè)量結(jié)果低于同族群同性別青年人平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以上，同樣的截止值不能統(tǒng)一應(yīng)用，因?yàn)榧∪赓|(zhì)量因年齡、性別、BMI和種族而異。

圖1 圖中紅色區(qū)域?yàn)楦共緾T第三腰椎平面圖像肌肉，包括腰肌、椎旁肌(脊柱豎直肌和腰方肌)和腹壁肌(腹橫肌、外斜肌和內(nèi)斜肌和腹直肌)

目前應(yīng)用較多的是來自一項(xiàng)基于等待行肝移植術(shù)患者的數(shù)據(jù)，將男性SMI<50 cm2/m2、女性SMI<39 cm2/m2定義為肌量減少，可判定為營(yíng)養(yǎng)不良[4-6]。但該數(shù)據(jù)來源于歐美人群，其人群肌肉量明顯大于亞洲人群。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者中男性平均SMI值為40.3 cm2/m2，而女性為33.9 cm2/m2[7]。同為亞洲人群的日本學(xué)者[8]將65歲以下的肝病患者中肌量減少定義為男性患者SMI<42 cm2/m2，女性患者SMI<38 cm2/m2，與該研究人群的平均SMI水平基本相近。盡管關(guān)于肝病患者中肌量減少的研究眾多，但目前仍沒有統(tǒng)一用于診斷肌少癥的SMI臨界點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有參考標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證或修訂。

在一項(xiàng)677例成人肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估的研究中，L3平面的肌肉、脂肪組織區(qū)域與全身肌肉(R2=0.855、P<0.01)和脂肪組織質(zhì)量(R2=0.927、P<0.001)的相關(guān)性最好，進(jìn)一步驗(yàn)證了以L3作為肌量評(píng)估平面的可取性。其中131例頑固性腹水男性患者的SMI，在調(diào)正MELD和血清鈉后，與死亡率獨(dú)立相關(guān)(P=0.02)[3]。盡管這項(xiàng)研究是北美最大的身體組成分析研究，其肝硬化患者的數(shù)據(jù)顯示肌肉及脂肪分布與生存率之間存在關(guān)聯(lián)，但回顧性研究無法評(píng)估患者的代謝特征及肌肉功能，并且因其地區(qū)局限性無法推廣至其他地區(qū)，需要對(duì)肝硬化患者進(jìn)行多地區(qū)、更大樣本量的前瞻性研究來驗(yàn)證該結(jié)果。

在關(guān)于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一項(xiàng)大樣本縱向隊(duì)列研究中也得到了類似結(jié)果，在SMI較高組的受試者中，NAFLD的累積發(fā)生率明顯低于最低組(P<0.001)。其中將接受了四次及以上隨訪健康檢查的15 567名受訪者的SMI與接受1年以上隨訪的10 534名基線無NAFLD受訪者的SMI對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，SMI的增長(zhǎng)與NAFLD的發(fā)生率呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.001)。在2 943例基線NAFLD患者中，高SMI組的肝病緩解率明顯高于低SMI組(P=0.002)[9]。不足的是，診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢，而該研究使用HSI(The Hepatic Steatosis Index，肝脂肪變性指數(shù))來定義NAFLD，不過近年的一些研究通過肝臟MRS等方法在多民族樣本中驗(yàn)證了HSI評(píng)分的可靠性[10]。

更有研究表明，SMI指標(biāo)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)病死率，尤其在終末期肝病模型( MELD) 評(píng)分<15的患者中[11]。因此，Kaido等[12]學(xué)者建議在具有病死率預(yù)測(cè)功能的Child-Pugh分級(jí)或MELD評(píng)分模型中增加SMI作為預(yù)后參數(shù)，以完善活體肝移植患者的死亡預(yù)測(cè)模型。相較而言，“MELD-SMI”評(píng)分比單純MELD評(píng)分在短期病死率的預(yù)測(cè)上具有更高的準(zhǔn)確性[13]。然而，肌量減少與肝功能受損程度間是否具有相關(guān)性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證[14]。

二、內(nèi)臟和皮下脂肪組織面積比(VSR)

多項(xiàng)研究提示，身體成分及脂肪分布與慢性肝病預(yù)后之間密切相關(guān)，慢性肝病可以導(dǎo)致肌量下降和脂肪積累[15-17]。骨骼肌指數(shù)與脂肪指數(shù)之間存在明顯負(fù)相關(guān)，脂肪組織的積累可能與肌骨變性有關(guān)，可導(dǎo)致肌肉密度降低，形成營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)[18]。其中，脂肪指數(shù)在肝病患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估中存在重要意義，以患者腹部CT第三腰椎(L3)作為截取平面，確定皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪面積，以身高量化指標(biāo)，可以得到皮下脂肪組織指數(shù)(SATI)、內(nèi)臟脂肪組織指數(shù)(VATI)。皮下脂肪組織單位閾值190～30 HU，內(nèi)臟脂肪組織單位閾值為150～50 HU(圖2)[19-21]。

圖2 圖中黃色區(qū)域內(nèi)臟脂肪，紫色區(qū)域?yàn)槠は轮?/p>

高內(nèi)臟脂肪組織與多種代謝紊亂相關(guān)，脂肪組織的積累增加促炎脂肪因子并降低抗炎脂肪因子脂聯(lián)素的水平。此外，內(nèi)臟脂肪過多抑制了胰島素反應(yīng)性游離脂肪酸的釋放，內(nèi)臟脂肪中釋放出的游離脂肪酸和脂肪因子通過門靜脈直接流入肝臟時(shí)，肝臟會(huì)受到這些變化的顯著影響，容易誘發(fā)包括肝膽在內(nèi)的不同類型的惡性腫瘤[18]。健康人群中，高內(nèi)臟脂肪受訪者更易發(fā)生NAFLD[22]。而皮下脂肪顯性肥胖則可能是一種“代謝健康”的狀態(tài)[15]。

Ebadi等[3]在一項(xiàng)肝硬化患者的研究中，通過隨訪221例肝硬化女性患者得到低SATI(<60 cm2/m2)患者的6個(gè)月、1年、2年和5年的生存率為71%、64%、52%和36%，而高SATI的女性為84%、78%、70%和61%，統(tǒng)計(jì)分析得出，SATI<60 cm2/m2時(shí)與死亡率獨(dú)立相關(guān)。除此之外研究者還發(fā)現(xiàn)，低SATI肝硬化患者的肝衰竭相關(guān)死亡率明顯高于高SATI患者。然而，一組肝癌患者的數(shù)據(jù)分析表明，盡管VSR與其死亡率明顯相關(guān)，但并沒有發(fā)現(xiàn)BMI、VATI和SATI與死亡率的相關(guān)性[23]。皮下及內(nèi)臟脂肪的分布是否因肝病種類不同而對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不同影響，還需進(jìn)一步針對(duì)不同肝臟病變更大樣本的研究。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，VSR值不僅影響肝病患者預(yù)后，更與肝移植術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，高VSR值是肝移植術(shù)中失血過多的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 (P<0.001)，與術(shù)后預(yù)后不良高度相關(guān)[24]。積極的圍手術(shù)期康復(fù)和營(yíng)養(yǎng)治療可能會(huì)降低與高VSR相關(guān)的高失血風(fēng)險(xiǎn)，此猜想還需更多的前瞻性研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

三、腰肌橫向厚度指數(shù)(TPTI)

腰肌橫向厚度指數(shù)是經(jīng)臍平面測(cè)量患者腹部CT影像中右腰肌的橫向直徑(TDPM)及腰肌軸徑(ADPM)，右腰肌橫向直徑與身高之比為腰肌橫向厚度指數(shù)(TPTI)(圖3)。

圖3 圖中橫向線及縱向線分別為右腰肌的橫向直徑(TDPM)及腰肌軸徑(ADPM)

在一項(xiàng)173例等待肝移植肝硬化患者的回顧性研究中，因肝硬化病情惡化而從移植等待名單中除名的患者被視為死亡。根據(jù)用ROC曲線預(yù)測(cè)死亡發(fā)生的最佳截止值，將TPTI ≥ 15.2 mm/m定義為正常肌肉質(zhì)量，TPTI < 15.2 mm/m定義為肌肉質(zhì)量損失。其中33%的患者被評(píng)定為低肌肉質(zhì)量組，死亡率為14%，正常肌肉質(zhì)量組死亡率在4%。低肌肉質(zhì)量為等待肝移植肝硬化患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，TPTI每增加1 mm/m，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%，預(yù)測(cè)死亡率的最佳TPTI臨界值為15.22 mm/m(AUC=0.66)，仍需更大樣本的研究以驗(yàn)證TPTI或其他肌肉質(zhì)量指數(shù)的最佳臨界值，尤其與肝病預(yù)后相關(guān)的指數(shù)最佳臨界值。該研究證實(shí)了腹部CT掃描評(píng)估肌肉質(zhì)量是評(píng)估等待肝移植的肝硬化患者死亡率的準(zhǔn)確方法，但其回顧性和單中心設(shè)計(jì)暴露了偏倚風(fēng)險(xiǎn)，在分析L3平面CT圖像時(shí)缺乏精確性。研究者未探討低TPTI增加死亡率的機(jī)制，考慮死亡率的增加是由于與蛋白質(zhì)儲(chǔ)備減少相關(guān)的免疫反應(yīng)缺陷所致[25]。

針對(duì)該指標(biāo)的研究在國(guó)內(nèi)也逐漸興起，一組來自天津市第三中心醫(yī)院的數(shù)據(jù)表明，肝硬化患者TPTI值與NRS 2002評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，TPTI值越高，肝硬化患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的可能性越低，在有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組中肝細(xì)胞癌患者TPTI值顯著低于無營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組[26]。這是國(guó)內(nèi)首項(xiàng)探索腰肌橫向厚度指數(shù)與肝病患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)之間聯(lián)系的臨床研究，為臨床工作中評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)打開了新思路。

今后的研究應(yīng)著重于確定TPTI和MELD評(píng)分等多種預(yù)測(cè)因素的聯(lián)合應(yīng)用是否能提高肝移植術(shù)后死亡率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，并確定各個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)死亡率的最佳臨界值。

四、整體脫脂質(zhì)量(FFM)

以往對(duì)于患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)篩查多用體質(zhì)指數(shù)(BMI)，但對(duì)于大部分肝病患者來說，失代償期肝硬化及肝衰竭時(shí)常出現(xiàn)腹水及水腫，導(dǎo)致BMI的評(píng)估效果并不準(zhǔn)確，所以肌肉的消耗及體內(nèi)脂肪的積累是更加明顯的身體成分變化。CT掃描利用不同的組織特異性衰減值和閾值來辨別不同身體組織，脂肪、骨骼肌、骨骼、水和空氣都能明確區(qū)分，很好地避免了腹水及水腫帶來的測(cè)量偏差。

整體脫脂質(zhì)量(kg)=0.30×(CT檢查L(zhǎng)3的骨骼肌[cm2])+6.06，是基于L3平面骨骼肌面積的計(jì)算指數(shù)[27]。在臨床上，整體脫脂質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)合了肥胖和貧瘦體質(zhì)量的健康風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)該指標(biāo)量化而定義的肥胖，包含著更多包括感染、肝衰竭、腎衰竭在內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

研究者對(duì)于116例肝移植行TIPS術(shù)患者進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后整體脫脂質(zhì)量(FFM)評(píng)估，以3年生存期作為終點(diǎn)。3/4的術(shù)后FFM減低患者在隨訪中死亡，而11例TIPS術(shù)后FFM增加的患者中只有1例死亡(P<0.05)。對(duì)15例患者隨訪評(píng)估了TIPS術(shù)前后的FFM變化后發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后的FFM與術(shù)前相比顯著增加(P<0.05)，考慮TIPS術(shù)可改善肝功能，恢復(fù)部分身體正常代謝，從而減少肝病相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良。該研究表明，相較于BMI來說，整體脫脂質(zhì)量(FFM)是一個(gè)更好的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并首次發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后肌量減少狀態(tài)的持續(xù)存在不僅減弱了TIPS術(shù)的臨床療效，還增加了失代償期肝硬化患者發(fā)生ACLF和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[27]。但該研究的回顧性分析仍存在一些局限性，并缺少健康人群對(duì)照組來降低誤差。

五、其他

肝病患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估是近些年的研究熱點(diǎn)，確定準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便的篩查及評(píng)估指標(biāo)一直是研究的重中之重。但仍有一些評(píng)估指標(biāo)未在臨床上進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)，如肌肉CT值，慢性肝病患者的肝臟代謝合成能力下降，骨骼肌質(zhì)量減少、功能減退，常表現(xiàn)為肌肉纖維減少、萎縮及脂肪、結(jié)締組織浸潤(rùn)。在CT圖像上獲取各塊肌肉CT值，從而評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，將肌肉在CT上的改變程度和范圍分為5級(jí)。0級(jí):CT值40～60 HU；Ⅰ級(jí):CT值15～39 HU；Ⅱ級(jí):CT值-15～15 HU；Ⅲ級(jí):CT值達(dá)-16～-45HU。Ⅳ級(jí):CT值最低達(dá)-90 HU[28]?？蛇M(jìn)行肌電圖檢測(cè)以排除肌源性損害或神經(jīng)源性損害導(dǎo)致的肌肉萎縮, 在臨床上廣為應(yīng)用, 但肌電圖為創(chuàng)傷性檢查, 不易為患者接受。

綜上，營(yíng)養(yǎng)不良與肝病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均存在顯著相關(guān)性。治療過程中給予患者適合的營(yíng)養(yǎng)支持及適量的體育鍛煉能提高患者的生存率，改善患者的生存質(zhì)量。雖然慢性肝病營(yíng)養(yǎng)問題引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者注意，但對(duì)其營(yíng)養(yǎng)不良的本質(zhì)問題尚認(rèn)識(shí)不夠，缺乏營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估手段、診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。可能存在以下兩方面原因：一是缺乏大數(shù)據(jù)、高質(zhì)量的慢性肝病營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的循證醫(yī)學(xué)及臨床研究來確定評(píng)估的手段及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；二是臨床上大部分干預(yù)重點(diǎn)仍在患者肝功能及生化指標(biāo)上，無法適時(shí)地給予患者個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)支持治療。將CT作為慢性肝病患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估手段，不會(huì)增加額外的輻射劑量及檢查費(fèi)用，其臨床應(yīng)用具有明顯優(yōu)勢(shì)。但是，基于CT的骨骼肌參數(shù)會(huì)因患者和截取平面而不同，需要更多的研究以明確診斷相關(guān)問題。隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，CT對(duì)慢性肝病患者營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估將有更廣闊的應(yīng)用前景。